Kepenų kaupimo funkcija

Galia

Audiniai ir organai. Kepenys

Kepenys: bendra informacija

Kepenys yra didžiausias žmonių ir gyvūnų organas; Suaugęs žmogus sveria 1,5 kg. Nors kepenys yra 2-3% kūno svorio, tai sudaro 20-30% deguonies suvartojamo kūno,

A. Hepatocitų schema

Kepenius sudaro maždaug 300 milijardų ląstelių. 80% iš jų yra hepatocitai. Kepenys yra pagrindinės tarpinės metabolizmo reakcijos. Todėl biocheminiu požiūriu hepatocitai yra kaip ir visų kitų ląstelių prototipai.

Svarbiausios kepenų funkcijos yra medžiagų apykaitos, kaupimo, barjerinės, išskirtinės ir homeostazinės savybės.

Metabolizmas (2B, K). Maistingųjų medžiagų skilimo produktai patenka į kepenis (1) iš virškinamojo trakto per portalo veną. Kepenoje vyksta sudėtingi baltymų ir aminorūgščių metabolizmo procesai, lipidai, angliavandeniai, biologiškai aktyvios medžiagos (hormonai, biogeniniai aminai ir vitaminai), mikroelementai, vandens metabolizmo reguliavimas. Daugelis medžiagų sintezuojamos kepenyse (pvz., Tulžys), reikalingos kitų organų veikimui.

Deponavimas (2D). Kepenys kaupia angliavandenius (pvz., Glikogeną), baltymus, riebalus, hormonus, vitaminus ir mineralus. Didelės energijos junginiai ir struktūriniai blokai, reikalingi sudėtingų makromolekulių (3) sintezei, nuolat patenka į kūną iš kepenų.

Barjeras (4). Kepenose atliekama užsienio ir toksinių junginių neutralizacija (biocheminė transformacija) iš maisto arba suformuota žarnyne, taip pat toksinės medžiagos iš išorinės kilmės (2K).

Atskiras (5). Iš kepenų įvairios endogeninės ir egzogeninės kilmės medžiagos arba patenka į tulžies latakus ir išsiskiria į tulžį (daugiau kaip 40 junginių) arba patenka į kraują, iš kurio išsiskiria inkstai.

Homostatikas (diagramoje nerodomas). Kepenys atlieka svarbias funkcijas išlaikant nuolatinę kraujo sudėtį (homeostazę), užtikrinant įvairių metabolitų sintezę, kaupimąsi ir išleidimą į kraują, taip pat daugelio kraujo plazmos komponentų absorbciją, transformaciją ir išsiskyrimą.

B. Metabolizmas kepenyse

Kepenys dalyvauja beveik visų klasių medžiagų apykaitoje.

Angliavandenių apykaita. Gliukozė ir kiti monosacharidai patenka į kepenis iš kraujo plazmos. Čia jie paverčiami gliukozės-6-fosfatu ir kitais glikolizės produktais (žr. 302 psl.). Tada gliukozė yra deponuojama kaip atsarginis glikogeno polisacharidas arba paverčiamas riebalų rūgštimis. Kai gliukozės koncentracija mažėja, kepenys pradeda tiekti gliukozę glikogeno mobilizavimui. Jei glikogeno atsargos išeikvotos, gliukone gali būti sintezuojama gliukoneogenezės procese iš pirmtakų, tokių kaip lakta, piruvatas, glicerinas arba anglies skeletas iš aminorūgščių.

Lipidų metabolizmas. Riebalų rūgštys sintezuojamos iš kepenų iš acetato blokų (žr. P. 170). Tada jie patenka į riebalų ir fosfolipidų, patenkančių į kraują lipoproteinų pavidalu, sudėtį. Tuo pačiu metu riebalų rūgštys patenka į kepenis iš kraujo. Kūno energetinis aprūpinimas yra labai svarbus kepenų gebėjimas paversti riebalų rūgštis ketonais, kurie vėliau vėl patenka į kraują (žr. 304 p.).

Kepenose cholesterolis sintezuojamas iš acetato blokų. Tada cholesterolis lipoproteinų kompozicijoje transportuojamas į kitus organus. Pernelyg didelis cholesterolio kiekis virsta tulio rūgštimis arba išsiskiria į tulžį (žr. 306 p.).

Aminorūgščių ir baltymų metabolizmas. Aminorūgščių kiekį kraujo plazmoje reguliuoja kepenys. Viršutinės aminorūgštys yra suskaidomos, amoniakas yra susijęs su karbamido ciklu (žr. 184 psl.), Karbamidas perduodamas į inkstus. Aminorūgščių anglies skeletas įtraukiamas į tarpinį metabolizmą kaip į gliukozės (gliukoneogenezės) sintezės šaltinį arba kaip energijos šaltinį. Be to, daugelis plazmos baltymų yra sintezuojami ir suskaidomi kepenyse.

Biocheminis transformavimas. Steroidiniai hormonai ir bilirubinas, taip pat vaistinės medžiagos, etanolis ir kiti ksenobiotikai patenka į kepenis, kur jie yra inaktyvuoti ir paverčiami labai poliariniais junginiais (žr. 308 p.).

Nusodinimas Kepenys yra organų energijos atsargų saugykla (glikogeno kiekis gali siekti iki 20% kepenų masės) ir pirmtakų medžiagos; Čia taip pat nusėda daug mineralinių medžiagų, mikroelementų, vitaminų, įskaitant geležį (apie 15% visos organizme esančios geležies), retinolio, vitaminų A, D, K, B.12 ir folio rūgštis.

Kokios yra kepenų funkcijos kūne? Kokios yra pagrindinės žmogaus kepenų funkcijos?

Kepenys yra mūsų kūno vidinis organas, kuriame vyksta daug svarbių biocheminių procesų.

Pagrindinės kepenų funkcijos žmogaus organizme yra skirtos valyti iš:

Agresyvi aplinka su bloga aplinka, santykinės kokybės produktai, dažni įtempiai daro įtaką mūsų biocheminės laboratorijos būklei, trikdo metabolizmą.

Kepenys veikia organizme

Kokią įtaką jie daro mūsų sveikatai? Suprasti, būtina susipažinti su kiekvienu atskirai. Mes suprasime, kokios funkcijos veikia žmogaus kepenis. Visos 500 funkcijos gali būti sugrupuotos į kelias grupes.

Virškinimo

Dalyvavo virškinimo procesuose. Naudojama jo eksokrininė funkcija. Fermento vertė. Kaip didžiausia mūsų organizmo liauka, ji gamina nuo 0,5 kg iki 1 kg tulio. Riebalų suskaidymui reikalingas tulžis. Išskyrinė virškinamojo trakto funkcija yra normali, kai ji pagaminama reikiamu kiekiu.

Barjeras

Norėdami žmogaus kūno iš aplinkos, su maistu įeikite į kenksmingas medžiagas - toksinus. Tai apima:

  • viruso atliekos, bakterijos;
  • terapiniai vaistai.

Pagrindinė anti-toksinė (apsauginė) funkcija priklauso nuo jų:

  • neutralizavimas;
  • suskaidyti į medžiagas, kurios išsiskiria iš organizmo iš organizmo, nepakenkiant organizmui.

Vardinio kraujo, kurio sudėtyje yra virškinimo procese absorbuotos medžiagos, detoksikacija vyksta poros venoje.

Detoksikacija

Specializuoti makrofagai (Kupfferio ląstelės). Išskyrinis vaidmuo susilpninamas iki žalingų dalelių surinkimo, susirišimo su rūgštimis ir išėjimo per žarną per žarnyną.

Kraujo nuosėdos

Normalus kraujospūdis, nuolatinis kraujospūdis labai priklauso nuo kepenų. Jis veikia kaip kraujo sandėlis. Kraujas cirkuliuoja savo induose. Jo tūris gali siekti iki vieno litro.

Metabolizmas (sintetinis)

Žmogaus kūne yra daug cheminių reakcijų. Būtinas išlaikyti gyvenimą. Geležis aktyviai dalyvauja medžiagų apykaitos procesuose:

  • baltymas;
  • riebalingas;
  • lipidas;
  • pigmentas;
  • cholesterolis;
  • vitaminas;
  • angliavandeniai.

Rezervuos baltymus. Sudėtyje yra glikogeno rezervo. Jis gamina tulio rūgštis.

Homostatinė (biocheminė) funkcija

Kepenoje vyksta medžiagų transformacija:

  • aminorūgščių suskaidymas;
  • gliukozės sintezė;
  • transaminacija.

Šių procesų metu išsiskirianti biocheminė energija yra svarbus energijos metabolizmo ryšys. Su hemoglobino suskaidymu susidaro bilirubinas. Tai toksiška žmonėms. Kepenų baltymas ją paverčia medžiaga, kuri išsiskiria per žarnas.

Hemostazė

Sintezuoja baltymus (globulinus). Pateikia juos kraujotakos sistemoje. Jie yra labai svarbūs. Nustatykite reikiamą kraujo krešėjimo lygį.

Vitaminų keitimas

Jis išskiria tulžies rūgštis. Kai kurie vitaminai tik tada, kai yra, absorbuojami organizme. Tai taikoma visiems riebaluose tirpiems vitaminais. Daugelis vitaminų kaupiasi. Jie yra būtini cheminėms reakcijoms liaukoje. Kūno vitamino balansas priklauso nuo kepenų sveikatos.

Endokrininė funkcija

Palaiko normalią hormonų lygį. Hormonai gamina endokrininės sistemos organus. Liauka juos deaktyvuoja.

Keitimasis hormonais

Gliukurono riebalų rūgštis derinama su steroidiniais hormonais. Juos inaktyvina. Mažėjantis hormonų kiekis padidina hormonų, kuriuos išskiria antinksčių žievė ir aldosteronas, kiekį. Tai gali sukelti:

  • keletas ligų;
  • edema;
  • hipertenzija.

Kepenų ląstelės inaktyvina hormonus:

  • skydliaukė:
  • insulinas (kasos hormonas);
  • lytiniai hormonai;
  • antidiuritinis hormonas.

Neuromediatorių kiekis priklauso nuo kepenų:

Pasirodo, net asmens psichinė sveikata priklauso nuo kepenų būklės.

Kaip suprasti, kad esate sergantis?

Ištyrus ligos būklę, buvo nustatytas sąrašas, turintis tipiškų kepenų disfunkcijos požymių:

  1. Skausmingi jausmai paroksizmali. Pakelkite dešinėje pusėje po šonkauliais.
  2. Išreikštas nuovargio jausmas.
  3. Blogas apetitas.
  4. Dažnas rėmuo, raugėjimas po valgio, pykinimas, virškinimo trakto sutrikimai.
  5. Akių sklero oda yra gelsvos spalvos.
  6. Alergijų, niežulys.
  7. Šlapimo tamsi spalva.
  8. Lengvas cal.
  9. Burnos burnos skausmas.
  10. Psichologinio pobūdžio apraiškos:
  • nemiga;
  • depresija;
  • žemas našumas;
  • nuolatinis dirginimas.

Pateikiami simptomai, atitinkantys pradinius kepenų disfunkcijos etapus. Daugiau informacijos apie žmonių susirgimų kepenų ligomis simptomus ir požymius galite rasti nuorodoje.

Kepenų struktūra yra ypatinga. Nėra nervų galūnių. Kreipkitės į gydytoją, jei yra simptomų:

  • palengvina diagnozę;
  • pagreitina susigrąžinimą.

Spalvos, kurios nėra būdingos išmatoms, yra labiausiai žinomi kepenų funkcijos sutrikimo požymiai.

Diagnostika

Diagnozė ir biocheminiai kepenų funkcijų tyrimo metodai leidžia jums:

  • nustatyti ligos priežastis;
  • priskirti analizę.

Diagnozė nustatoma remiantis standartinio tyrimo rezultatais.

Kepenų kaupimo funkcija

Kepenys yra didžiausias žmonių ir gyvūnų organas; Suaugęs žmogus sveria 1,5 kg. Nors kepenys yra 2-3% kūno svorio, tai sudaro 20-30% deguonies suvartojamo kūno.

A. Hepatocitų schema

Kepenius sudaro maždaug 300 milijardų ląstelių. 80% iš jų yra hepatocitai. Kepenys yra pagrindinės tarpinės metabolizmo reakcijos. Todėl biocheminiu požiūriu hepatocitai yra kaip ir visų kitų ląstelių prototipai.

Svarbiausios kepenų funkcijos yra medžiagų apykaitos, kaupimo, barjerinės, išskirtinės ir homeostazinės savybės.

Metabolizmas (2B, K). Maistingųjų medžiagų skilimo produktai patenka į kepenis (1) iš virškinamojo trakto per portalo veną. Kepenoje vyksta sudėtingi baltymų ir aminorūgščių metabolizmo procesai, lipidai, angliavandeniai, biologiškai aktyvios medžiagos (hormonai, biogeniniai aminai ir vitaminai), mikroelementai, vandens metabolizmo reguliavimas. Daugelis medžiagų sintezuojamos kepenyse (pvz., Tulžys), reikalingos kitų organų veikimui.

Deponavimas (2D). Kepenys kaupia angliavandenius (pvz., Glikogeną), baltymus, riebalus, hormonus, vitaminus ir mineralus. Didelės energijos junginiai ir struktūriniai blokai, reikalingi sudėtingų makromolekulių (3) sintezei, nuolat patenka į kūną iš kepenų.

Barjeras (4). Kepenose atliekama užsienio ir toksinių junginių neutralizacija (biocheminė transformacija) iš maisto arba suformuota žarnyne, taip pat toksinės medžiagos iš išorinės kilmės (2K).

Atskiras (5). Iš kepenų įvairios endogeninės ir egzogeninės kilmės medžiagos arba patenka į tulžies latakus ir išsiskiria į tulžį (daugiau kaip 40 junginių) arba patenka į kraują, iš kurio išsiskiria inkstai.

Homostatikas (diagramoje nerodomas). Kepenys atlieka svarbias funkcijas išlaikant nuolatinę kraujo sudėtį (homeostazę), užtikrinant įvairių metabolitų sintezę, kaupimąsi ir išleidimą į kraują, taip pat daugelio kraujo plazmos komponentų absorbciją, transformaciją ir išsiskyrimą.

Kepenys dalyvauja beveik visų klasių medžiagų apykaitoje.

Angliavandenių apykaita. Gliukozė ir kiti monosacharidai patenka į kepenis iš kraujo plazmos. Čia jie paverčiami gliukozės-6-fosfatu ir kitais glikolizės produktais (žr. 302 psl.). Tada gliukozė yra deponuojama kaip atsarginis glikogeno polisacharidas arba paverčiamas riebalų rūgštimis. Kai gliukozės koncentracija mažėja, kepenys pradeda tiekti gliukozę glikogeno mobilizavimui. Jei glikogeno atsargos išeikvotos, gliukone gali būti sintezuojama gliukoneogenezės procese iš pirmtakų, tokių kaip lakta, piruvatas, glicerinas arba anglies skeletas iš aminorūgščių.

Lipidų metabolizmas. Riebalų rūgštys sintezuojamos iš kepenų iš acetato blokų (žr. P. 170). Tada jie patenka į riebalų ir fosfolipidų, patenkančių į kraują lipoproteinų pavidalu, sudėtį. Tuo pačiu metu riebalų rūgštys patenka į kepenis iš kraujo. Kūno energetinis aprūpinimas yra labai svarbus kepenų gebėjimas paversti riebalų rūgštis ketonais, kurie vėliau vėl patenka į kraują (žr. 304 p.).

Kepenose cholesterolis sintezuojamas iš acetato blokų. Tada cholesterolis lipoproteinų kompozicijoje transportuojamas į kitus organus. Pernelyg didelis cholesterolio kiekis virsta tulio rūgštimis arba išsiskiria į tulžį (žr. 306 p.).

Aminorūgščių ir baltymų metabolizmas. Aminorūgščių kiekį kraujo plazmoje reguliuoja kepenys. Viršutinės aminorūgštys yra suskaidomos, amoniakas yra susijęs su karbamido ciklu (žr. 184 psl.), Karbamidas perduodamas į inkstus. Aminorūgščių anglies skeletas įtraukiamas į tarpinį metabolizmą kaip į gliukozės (gliukoneogenezės) sintezės šaltinį arba kaip energijos šaltinį. Be to, daugelis plazmos baltymų yra sintezuojami ir suskaidomi kepenyse.

Biocheminis transformavimas. Steroidiniai hormonai ir bilirubinas, taip pat vaistinės medžiagos, etanolis ir kiti ksenobiotikai patenka į kepenis, kur jie yra inaktyvuoti ir paverčiami labai poliariniais junginiais (žr. 308 p.).

Nusodinimas Kepenys yra organų energijos atsargų saugykla (glikogeno kiekis gali siekti iki 20% kepenų masės) ir pirmtakų medžiagos; Čia taip pat nusėda daug mineralinių medžiagų, mikroelementų, vitaminų, įskaitant geležį (apie 15% visos organizme esančios geležies), retinolio, vitaminų A, D, K, B.12 ir folio rūgštis.

Kepenų kaupimo funkcija

Pagrindas išreikštas sklendė (deponavimas) CRMONLINE sistemos funkcija yra savo anatomines ir fiziologines savybes: aukštos tamprumą laivų, jų vazomotorinių aktyvumas, sinusoidžių, sfinkterių ir kt buvimą, taip pat anatominę ir tonograficheskie ryšį tarp dešiniojo prieširdžio ir kepenų venų (Krichevsky.. Podymov). Kepenys ne tik gali krauti kraujas, bet ir sukuria tam tikrą vartai visai portalų sistemai, reguliuojanti jos pildymą ar ištuštinimą.
Kraujo nusėdimas kepenyse atsiranda dėl padidėjusio įplaukos su nuolatiniu nutekėjimu.

Klinikiniai tyrimai rodo (Podymova), kad centrinis portalo hipertenzija, kuri sukelia kraujo stazės kepenyse, veda į hipoksiją, plėtros, kuri iš esmės suteikia organų funkciją (Guerrin ir kt.), Rezultatai atrofija ir net nekrozė hepatocitų nuo kepenų deguonies poreikis labai aukštas ir palyginamas su jo poreikiu smegenyse ir širdyje.

Taip pat įdomu, kad, visų pirma, per miokardo distrofija sportininkų net kepenų skausmas kūno rheogram nesant požymių pablogėjimas portalo hemodinamikos į riboto venos ir lėtėjimo kepenų kraujotaka formą ir dalyvaujant sakė sindromas modelio kaita yra identiškas (Jakovlevas, Dibner).

Kraujo tūris kraujyje dažniausiai laikomas vienu iš kintamojo pajėgumo sistemos komponentų hepatoportalio regione (Gregg ir kt.). Kitaip tariant, paprastai kalbama apie pilvo organų (kepenų, blužnies, virškinimo trakto, kasos) kraujotaką kaip vieną bendrą, neatskiriant šių organų, nes jie funkciškai ir anatomiškai sujungiami naudojant portalinę veną.

Minėta, kad centrinis kraujo apytakos reguliavimas pilvo organuose atlieka pagrindinį vaidmenį DSP, kuris, pasikeitus simpatinės nervų sistemos veiklai, reguliuoja intraorganinių kraujagyslių tonusą, taip pat metaboliškai aktyvių medžiagų įkvojimą ir koncentraciją kraujyje. Kraujotaka kepenyse daugiausia priklauso nuo hemodinamikos būklės vartų venos iš atsparumas estakados nutekėjimą (daugiausia iš venulių ir sinusų kūno), į kepenų arterijos ir glikogenolizę norma spaudimą, kraujyje insulino, glikogeno, epinefrino, norepinefrino, histamipe ir kai kurios kitos medžiagos.

Portale esančios gyvūnų būklės fiziologinė reikšmė tam tikrais atvejais yra tokia didelė, kad ji vertinama dėl santykinės kraujo tūrinės dalies kepenų pokyčių kraujotako talpyklos funkcijos būklėje (Kovalev ir kt.).

Kalbant apie kitų veiksnių, turinčių įtakos kepenų būklę, ji turėtų visų pirma dėmesį skiriant pokyčių lipidų ir angliavandenių apykaitos pirmoje vietoje dėl organizmo antioksidacinės sistemos išeikvojimo ir lipidų peroksidacijos (Papasyuk, žirgų, Shidlovskaya) aktyvacijos. Žinoma, kad laisvieji radikalai ir LPO produktai (ypač hidroperoksidai) yra labai toksiški. Pagerinus baltymų skilimą, jie prisideda prie audinių toksinų (histamino, cholino, kvinopų) išlaisvinimo ir sukelia parenchiminių organų, ypač kepenų, riebalinę distrofiją.

Iš vidaus organų, kepenys išsiskiria dėl didžiausio jautrumo lipidų peroksidacijos produktams (Vinogradovui, Lrchakovui), o jo aktyvacija laikoma svarbia (jei ne lemiančia) linkme organų stresorių patogeneze (Panasyuk, Skakun).
Be to, kaip jau buvo minėta, padidėjusi organo masė nulinio gravitacijoje, S. Nemeto ir R. A. Tigranyan nuomone, taip pat gali būti susijusi su gliukoneogenezės aktyvavimu.

Taip pat yra pagrindo tikėti (Kovalenko, Turovsky), kad kepenys metu hipokinezės, kai raumens metabolizmas smarkiai sumažėja, nes jo indėlis į šilumos gamybą ir per pagrindinį metabolizmą paprastai yra apie 50%. Ji taip pat aktyviai apdoroja junginių, reikalingų ne tik kepenų, bet ir kitų organizmo sistemų funkcijoms, biosintezę.

Pasak šių autorių, galima daryti prielaidą, kad tam tikru laikotarpiu kūno audiniuose ypač aktyvuosis baltos biosintezė c. atsakas į padidėjusį raumens audinių raumens struktūrų skaidymą hipokinezės metu.

Vadinasi, organizmo prisitaikymas prie ilgalaikio nesvarumo ir hipokinezės poveikio yra susijęs su tam tikru funkciniu kepenų sistemų intensyvumu, greičiausiai dėl regioninės hemodinamikos ir medžiagų apykaitos pokyčių.

- Grįžti į skyriaus "Patofiziologija" turinio lentelę.

Kepenys yra pagrindinis metabolizmo organas

Kepenų funkcija

1. Virškinimo - kepenys yra didžiausia virškinimo liauka. Tai sudaro tulžį, įskaitant vandenį (82%), tulžies rūgštis (12%), fosfatidilcholiną (4%) ir išsiskyrusias medžiagas - cholesterolį (0,7%), tiesioginį bilirubiną, baltymus, elektrolitus, kitas kraujo medžiagas, vaistus agentai ir jų metabolitai.

Žarnynas suteikia emulsiją ir riebalų virškinimą maiste, stimuliuoja žarnyno peristaltiką. Po absorbcijos dietinių lipidų į žarnyną patenka didelė dalis tulžies rūgščių ir per portalinę sistemą pasiekia kepenis, vadinamą "enterohepatinės cirkuliacijos".

Žiurkių rūgščių surinkimo ir sekrecijos schema hepatocituose

Iš kraujo iš portalo venų, tulžies rūgštys absorbuojamos Symport su Na + jonais. Žiurkių kapiliaruose de novo sintezės ir antrinės tulžies rūgšties naudojamos sekretuojant ATP priklausomu transportu.

2. Išskirtinė funkcija, arti virškinimo - naudojant tulžį, tiesioginį bilirubiną, kreatinino ir karbamido, steroidinių hormonų skilimo produktus, ksenobiotikus ir jų neutralizavimo produktus, gaunamas cholesterolis. Pastarasis išskiriamas tik kaip tulžies dalis.

3. Sekretoriumi - kepenys atlieka albumino ir kai kurių kitų frakcijų į kraują biosintezę ir sekreciją, krešėjimo baltymus, lipoproteinus, gliukozę, ketoninius kūnus, 25-hidroksalciferolį, kreatiną.

4. Nuosėdos - čia yra glikogeno energijos atsargų, mineralinių medžiagų, ypač geležies, vitaminų A, D, K, B kaupimosi deponavimo vieta12 ir folio rūgštis.

5. Metabolinė funkcija (išsami)

6. Neutralizavimo funkcija (išsami)

10 SKYRIUS GYDYTOJŲ LIGŲ MEDICINŲ FARMAKOKINETIKOS YPATUMAI

S.Y. Serebrova, A.K. Starodubtsev, S.N. Kondratenko

Kepenys organizme atlieka keletą funkcijų, kurios, be kitų dalykų, daro įtaką vaistų farmakokinetikai.

• Sintetinės funkcijos. Kepenys yra vienintelis organas, sintetinantis albuminą, fibrinogeną, protrombino, proconvertino, proakcelerino. Čia sudaroma daugiausia α- ir didelė dalis kitų globulinų, heparino ir fermentų. Asmenims, sergantiems kepenų ir tulžies sistemos ligomis, bendrojo baltymo koncentracija išlieka normali, tačiau su sunkiu parenchimo (ūminio ir lėtinio kepenų nepakankamumo) pažeidimu pastebimas jo sumažėjimas ir padidėjęs γ-globulinų kiekis.

• detoksikacija ir klirensas. Kepenys dalyvauja pašalinant keletą endogeninių medžiagų apykaitos produktų ir kai kurių ksenobiotikų (cheminių medžiagų, kenksmingų organizmui) cheminės transformacijos. Kartais kraujas valomas selektyviu medžiagos absorbavimu iš jo ir išskyrimu

tai su tulžimi be cheminių transformacijų. Kepenų priepuolių (ekstrahavimo) pažeidimas keičia jų farmakokinetiką, nes per pirmąjį praeinamąjį laikotarpį joje paprastai yra daugiau kaip 60% jų kiekio.

• Deponavimo funkcija. Kepenys kaupia glikogeną, vitaminą A ir tt

• Išskirtinė funkcija. Tulžies išskyrimas į žarnyne yra būtinas riebalų ir riebaluose esančių junginių absorbcijos sąlyga, įskaitant vitaminus A, D, E, K.

Anatominė ir fiziologinė kepenų ir tulžies sistemos apžvalga. Pagrindiniai sutrikimai, turintys įtakos vaistų farmakokinetikai

Hepatocitai yra pagrindinis kepenų struktūrinis ir funkcinis vienetas; ląstelė yra funkcionaliai ir erdviniu bipoliniu: vienas polius susiduria su sinusinio kapiliariniu (čia membrana sudaro daugybę mikroorganizmų, per juos į ląsteles patenka įvairūs cheminiai junginiai), kita - į tulžies lataką. Hepatocitų branduoliuose yra daugybė fermentų, dalyvaujančių RNR, DNR ir baltymų sintezėje.

Mikrosomos - EPR fragmentai, jų fermentai atlieka svarbų vaidmenį bilirubino konjugacijos, steroidų metabolizmo, ląstelių išskiriamų baltymų biosintezės į audinių skysčių, angliavandenių metabolizmo, vaistų ir toksinių medžiagų neutralizavimo. Mikrosomeliniai ir nemikrozominiai fermentai katalizuoja ne sintetines narkotikų medžiagų apykaitos reakcijas (oksidaciją, redukciją ir hidrolizę). Sintetinės reakcijos pagrįstos vaistų, turinčių endogeninių substratų (gliukurono rūgšties, sulfatų, glicino, glutationo, metilo grupių ir vandens), konjugacijai. Šių medžiagų jungimas su vaistiniais preparatais vyksta per daugelį funkcinių grupių: hidroksilą, karboksilą, aminą. Pasibaigus reakcijai, vaisto molekulė tampa labiau poliarinė, todėl lengviau ją pašalinti iš organizmo. Nedideli narkotikų biotransformacijos metu dalyvauja ne mikrosominiai fermentai, bet tarp jų yra ir dažni vaistai: acetilsalicilo rūgštis ir sulfonamidai. Esant ūminiam ir lėtiniam kepenų nepakankamumui, keičia ksenobiotikus, sutrinka, priklausomai nuo mikrosominių ir nemikrozinių fermentų. Su kepenų ciroze (CP) sulfatazių aktyvumas yra įprastu lygiu (kartais sumažėja sulfotransferazių), konjugacijos reakcijos yra mažiau depresijos nei

kurį sukelia citochromas P. Pavyzdžiui, šiems pacientams nesukelia tik konjugacijos benzodiazepinų klirensas (oksazepamas ir temazepamas), o diazepamo ir midazolamo, metabolizuojamo dalyvaujant pirmosios ir antrosios pakopų reakcijos, išsiskyrimo greitis mažėja. Su citochromu susijusių P fermentų sistemų blogėjimas įvyksta dėl įvairių priežasčių:

• transkripcijos sutrikimas (CYP1A, CYP3A ir CYP2C;

• poktranslacinis modifikavimas (CYP2E1);

• padidėjęs jautrumas cholestazei (CYP2E1 ir CYP2C9).

In vitro hepatocitų ląstelių kultūros tyrimas parodė, kad CYP3A4 aktyvumas padidėja. Tačiau kai kurie autoriai pažymi, kad KP vis dėlto yra tam tikrų konjugacijos reakcijų (pavyzdžiui, zidovudino ir morfino su gliukurono rūgštimi) pažeidimas.

Plokščių kompleksas ("Golgi" aparatas) yra susijęs su tulžies sekrecija, formuojant lizosomas ir glikogeną. Granuliuotose mitochondrijų dalelėse susidaro oksidacinis fosforilinimas. Mitochondrijose lokalizuotos fermentų sistemos (ypač Krebso ciklas, išsišakojimas ir transaminacija). Lizosomos vykdo "intracellular digestion", dalyvauja gynybinės reakcijos, formuojant tulžį, užtikrina dinaminę intracellular aplinkos stabilumą.

Žarnynas (tulžies rūgštys) vaidina svarbų vaidmenį riebalų absorbcijos žarnyne. Jei jo susidarymo pažeidimas ar padidėjęs riebalų nutekėjimas išsiskiria su išmatomis. Žiurkė, kurią sukelia hepatocitai, patenka į neakustinius tulžies latakus (juos sudaro du ar daugiau gretimų hepatocitų poliai, ty jie neturi savo sienos). Kanalai, sujungti vienas su kitu, sudaro cholangiolius, tekančius į lobulinius tulžies latakus. Čia, naudojant specialius aktyvius transportavimo mechanizmus, pašalinami amfifiliniai ir riebaluose tirpūs vaistai (perduodami glikoproteinu P); metabolizmo produktai, konjuguoti su glutationo ir gliukurono rūgšties, kai kurie sulfatai (gabenami MRP2); organiniai katijonai.

Cholestazė - tulžies sintezės, sekrecijos ir nutekėjimo pažeidimas. Akivaizdu, kad vaistų, kurių daugiausia yra kepenys, ekskrecijos su cholestaze metabolizmas yra lėtas. Deja, šiuo klausimu yra labai nedaug farmakokinetikos tyrimų. Nėra žinoma, kokius žymenis naudoti kaip dozę pasirinkti

BOS. Be to, reikia žinoti apie disocijuotą cholestazę, kai sunku išskirti atskirus tulžies komponentus (pvz., Dubin-Johnson sindromu, tik organizme palaikomas tiesioginis bilirubino kiekis).

Arterinis kraujas tiekiamas per bendrą kepenų arteriją.

Venų nutekėjimas. Portalo venų sistemos bruožas yra tai, kad kraujagyslių arterijos praeina per du kapiliarinius tinklus. Pirmasis iš jų yra skrandžio, žarnų ir kasos kapiliarų sistema, galingas fiziologinis "vožtuvas", reguliuojantis guolių arterijų slėgio kritimą (120 mm Hg) ir portalinę veną (5-10 mm Hg). Kraujas, kuris žarnyne yra užmirštas dideliu greičiu (1,5 l / min., Tai yra beveik 1/3 minutė kraujo tėkmės) per portalinę veną, patenka į antrąjį, intrahepatinį kapiliarų tinklą. Mažiausi kepenų mikrovaskuliacijos elementai, gaunantys kraują iš nedidelių kepenų arterijos ir portalinės venų šakų, yra intralobulūs sinusiniai kraujagysliai. Jie turi kontaktą su kiekvienu hepatocitu, jų sienose nėra bazinės membranos, būdingos kitų organų kapiliariams, susidedančios iš vienos eilės endotelinių ląstelių. Hepatocitai yra pasukami į sinusoidinius kraujagysles su mikrovietės stulpais, o tarp kepenų ir endotelio ląstelių yra laisvos vietos, kurioje vyksta tarpinis metabolizmas. Verta paminėti, kad kraujo pasiskirstymas kepenų acini yra vykdomas taip, kad nuo centro iki periferijos PO sumažėja.2 kepenų metabolitų organizmo pokyčiai:

• vidaus departamentuose pinocitozė ir maistingųjų medžiagų absorbcija iš veninio kraujo aktyviau vyksta, baltymų (įskaitant plazmą) mainai yra intensyvesni, išsiskiria cholinės rūgštys ir bilirubinas;

• Išorinėse dalyse gliukozės įsisavinimas, glikolizė ir amoniako detoksikacija yra intensyvesnės.

Tada kraujas patenka į kepenų sistemą, o po to - į žemesnę vena cava. Slėgis kepenų venose yra 0-5 mm Hg.

Portalinė hipertenzija - padidėjęs slėgis portalo venų baseine, kurį sukelia įvairios kilmės kraujo nutekėjimo ir lokalizacijos pažeidimas (portalinis, kepenų ar žemutinės venos kava). Kadangi venų sistema neturi vožtuvo

Tačiau širdies nepakankamumas, kepenų venų vidinio paminklo uždegimas (endoflebitas), susiaurėjęs perikarditas gali padidėti jo spaudimas. Ligos, kurias sukelia hepatocitų mirtis, sukelia sklerozę ir galinių kepenų venulių blokavimą. Vieno sinusinio tinklo visam organui cirozės atveju jungiamojo audinio sekcija išpjaunama į daugybę atskirtų fragmentų, yra uosto-pechenechnochnye šuntai. Suklastotos regeneracijos metu susidariusios melagingos skiltelės turi savo sinusinį tinklą, skiriasi nuo įprasto (staigiai išsiplėtęs, ne sphincters). Dėl suspaudimo sinusoidų, turinčių kepenų nutukimą, kartais pastebima ir portalinė hipertenzija. Slėgis portalo venoje padidėja dėl kai kurių ligų, nesusijusių su pirminiu kepenų liga: mieloproliferaciniais vaistais (policitikemija, mielofibrozė, leukemija, limfoma, mieloidinė metaplazija), Gošė liga.

Kai kurie reiškiniai, kylantys dėl portalinės hipertenzijos, sukelia reikšmingus farmakokinetikos ir farmakodinamikos pokyčius.

• Ascitas yra tipiškas portalo hipertenzijos pasireiškimas. Ascitiškas skystis yra ultrafiltratas iš kraujo plazmos, jo tūris dažnai viršija 10 litrų. 10% pacientų, sergančių ascitu, pleuros ertmė pastebima dėl peritoninio skysčio judėjimo į priekį per freninių limfinių kraujagyslių. Pacientams, sergantiems edema ar ascitu, priklausomai nuo CP, auga hidrofilinių vaistų pasiskirstymo tūris. Jei būtina greitai gauti poveikį (pvz., Digoksino arba β-laktaminių antibiotikų), jų ND padidėja proporcingai padidėjusiam kūno masės kiekiui. Skysčių susikaupimas pilvo ir pleuros ertmėje sumažina plazmos efektyvumą (dalyvaujančią mikrocirkuliacijoje), kuris stimuliuoja renino sekreciją. Tai sukelia inkstų kraujotakos ir glomerulų filtracijos sumažėjimą, padidėja hipofizio antidiurezinio hormono sekrecija ir antinksčių aldosteronas. Todėl susidaro vanduo ir natris. Pacientai, kuriems yra CP, dėl jų glomerulų filtracijos greičio mažėjimo, yra atsargiai išrašyti vaistai, kurie išsiskiria daugiausia inkstais, kurių terapinis indeksas mažas. KP pasireiškė flukonazolo, ofloksacino, cilazaprilio ir ličio preparatų inkstų ekskrecija.

• Hepatorenalinis sindromas - "funkcinis inkstų nepakankamumas", susijęs su sunkia kepenų liga, nesant akivaizdžių patologinių pokyčių inkstuose.

• Anastomozės formavimas. Jei porolono venų sistemoje yra sutrikęs kraujo tekėjimas, kraujo nutekėjimas atsiranda dėl intraastrių ir neegepinių anastomozių. Portalas ir vena cava yra tarpusavyje sujungiami daugybe kalorijų stemplėje ir skrandyje, tiesiojoje žarnoje, priekinėje pilvo sienoje ir užpakalinės erdvės. Venų anastomozės yra būdas įsiskverbti į vaistus į sisteminę kraujotaką, apeinant kepenis.

Lėtinių kepenų ligų kitų organų ir sistemų pažeidimai: virškinimo trakto gastroenteritas, gastropija, gastritas ir (arba) opa. Esant tokiai situacijai, narkotikų srautas į sisteminę kraujotaką gali ir sumažėti, ir didėti (dėl venų hipertenzijos anastomozių). Pacientai su KF padidina iš skrandžio esančio turinio evakavimą, kuris gali būti sumažėjęs virškinimo trakto hormonų (sekretinas, gliukagonas, cholecistokininas, motilinas) aktyvumas. Tokiais atvejais dozavimo formas su lėta veikliosios medžiagos išsiskyrimu reikia naudoti atsargiai, nes jų veikimas gali būti atidėtas neribotam laikui ir sunku nuspėti.

Reikėtų paminėti, kad intensyvios ir daugybinės metabolinės reakcijos vyksta jau žarnyno sienelėje (beveik visos žinomos sintetinės ir nesintetinės reakcijos). Pavyzdžiui, izoprenalino konjugavimas su sulfatais įvyksta, hidralazino acetilinimas. Kai kurie vaistai yra biotransformuojami nespecifiniais fermentais (penicilinu, aminazėmis) arba žarnyno bakterijomis (metotreksatu, levodopa), kuris kartais yra labai svarbus (dėl to, kad žarnyne yra reikšmingo chlorpromazino metabolizmo, mažiausias medžiagos kiekis patenka į kraują).

Skirtingos kepenų ligos turi skirtingą poveikį vaistų farmakokinetikai. Su nesunkiu hepatitu, toksiškos žalos be nekrozės ir parenchimo uždegimo, vaistų biotransformacijos greitis praktiškai nepasikeičia ir su difuziniais organų pažeidimais su ląstelių nekrozės (pvz., Ūminiu hepatitu) sumažėja beveik 2 kartus. Kompensuota neaktyvi cirozė mažina farmakokinetiką nei dekompensuojama. Jis sukelia hepatoceliulinį nepakankamumą

narkotinių medžiagų apykaitos normos mažėjimas ir zhelcheotdeleniya pažeidimas sulėtina riebaluose tirpstančių vaistų absorbciją ir sekreciją.

Vaistų farmakokinetikos pokyčius geriausiai ištirti KP.

• fenazonas. Jo išsiskyrimas nėra sutrikdytas kompensuojamos cirozės, ūminio hepatito ir cholestazės, tačiau jis kenčia su dekompensuota CP.

• heksobarbitalis. Esant intrahepatinei ir ekstrahepazinei cholestazei, pirminiam tulžies pūslės CP, jo klirensas nesumažėja, tačiau yra ūminis hepatitas, kompensuojamas ir dekompensuotas CP.

• Cimetidinas. Vaisto farmakokinetika sutrikusi tik cirozinio ascito metu.

Kepenų klirensas, pirmojo praeinamumo kepenyse poveikis, vaistų išsiskyrimas su tulžimi

Vaistų pašalinimas atliekamas kepenyse (biotransformacijos ir ekskrecijos su tulžimi), inkstų ir kitų organų. Visi vaistai, patenkantys į organizmo per os, patenka per kepenis, kai kurie iš jų patenka į pirmojo vaisto metabolizmą (pirmojo praeinamojo kepenų poveikio poveikis). Medžiagos biologinis prieinamumas taip pat priklauso nuo disociacijos ir absorbcijos žarnyne laipsnio, žarnyno fermentų sistemų (pvz., CYP3A4) medžiagų apykaitos ir ekskrecijos iš enterocitų, naudojant glikoproteiną-P.

Iš kepenyse išskiriami vaistai yra suskirstyti į grupes, kuriose yra didelis ir mažas kepenų klirensas (atitinkamai 1 ir 2 grupės).

Kepenų klirensas (Clhep) - organų kraujo tėkmės (Q) ir vaisto (E) išskyrimas pirmą kartą per kepenis:

kur Cin yra vaisto koncentracija portalo venoje, Cout yra vaisto koncentracija kepenų venoje.

Jei mes manysime, kad vaisto koncentracija kepenyse yra vienoda ir lygi kepenų venoje (pusiausvyros veninis modelis), tada E gali būti išreikšta kitaip:

kur Cli yra būdingas vaisto kepenų klirensas (indikatorius apibūdina kūno fermentų sistemų, kurios apdoroja vaistą nepriklausomai nuo kraujo tėkmės, pajėgumą); Fu yra jo laisva frakcija (dalis nesusijusi su plazmos baltymais).

Naudojant aukščiau pateiktą lygtį, kepenų klirensas gali būti apskaičiuojamas taip:

• Vaistiniai preparatai, kurių kepenų klirensas yra aukštas, gerai išgauna hepatocitus iš kraujo. Kepenų gebėjimas juos metabolizuoti labai priklauso nuo kraujo tekėjimo greičio. Taigi, pirmosios grupės vaistų atveju produktas (fu Cli) žymiai didesnis už Q, o kepenų klirensas (Clhep) yra beveik lygus Q (ty nustatomas kepenų kraujotakos). Tokios vaistinės medžiagos vadinamos "siūlais". Vaistuose, kuriuose išsiskiria kepenys, yra išreikštas pirmojo praeinamojo poveikio poveikis (metabolizuojamas> 60% medžiagos) ir mažas biologinis prieinamumas (p 11,6, kancerogenų p 2,92, labetalolio 1,91, morfino 2,15, nifedipino 1, 78, nisoldipinas 3,75, propranololis 1,67, verapamilis 1,6 karto.

• Antrosios grupės vaistų kepenų klirensas nepriklauso nuo kraujo tekėjimo greičio, bet nuo fermentinių sistemų, metabolizuojančių juos. Dalis šios grupės vaistų yra aukšta (fenitoinas, chinidinas, tolbutamidas), kitam - mažas kraujo baltymų kiekis (teofilinas, paracetamolis). Medžiagoms, kurių kepenų išsiskyrimas yra nedidelis, vertė (fu Cli) žymiai mažesnė už Q, o kepenų klirensas (Clhep) yra beveik lygus vertei (fu • Cli), t.y. priklauso nuo laisvos vaisto dalies ir kepenų fermentinių sistemų, kurios dalyvauja jų metabolizme, pajėgumą. Tokios vaistinės medžiagos vadinamos "nuo fermento priklausomais", jų pirmojo vaisto poveikis nėra ryškus (metabolizuojamas ne daugiau kaip 30% vaisto), o biologinis prieinamumas yra didelis (> 70%). Verta paminėti, kad CPU nedaro didelės įtakos

Tai yra mažesnis indikatorius, ir jų kepenų klirensas gali sumažėti, kai sumažėja fermentų sistemų ir laisvos frakcijos pajėgumas. Vaistų, kurie aktyviai jungiasi prie baltymų (daugiausia albumino), metabolizmas daugiausia priklauso nuo molekulių jungties greičio, o ne nuo kraujo tėkmės kiekio kepenyse.

Dauguma vaistų yra tarpiniai tarp aukščiau aprašytų variantų ir turi abiejų grupių savybes. Paprastai kepenų ligomis paprastai mažėja vaistų klirensas, o jo pusinės eliminacijos laikas padidėja (dėl to, kad sumažėja kraujo tėkmė organuose, pablogėja hepatocitų įsisavinimas ir padidėja vaisto pasiskirstymas).

Žodžių įvedimas į tulžį - vienas iš jų šalinimo būdų. Tačiau į žarną išsiskiriančios medžiagos gali būti paimamos į žarnyną (atsiranda kepenų ir žarnyno cirkuliacija).

Narkotikai prisijungia prie plazmos baltymų

Tik laisvos vaisto molekulės gali prasiskverbti į ląstelių membraną, todėl vaistų jungimasis su plazmos baltymais sumažina jų koncentraciją audiniuose. Yra laisvo ir susieto vaisto dalių dinaminė pusiausvyra. Kartais, priklausomai nuo pH gradiento, vaisto, jungiančio su ląsteliniais elementais, laipsnį ir medžiagų pasiskirstymą riebaliniame audinyje, atsiranda selektyvus kaupimasis, o tai paaiškinama difuzinės pusiausvyros taisyklėmis. Susilpnėjęs vaistų sukėlimas pastebėtas, kai sumažėja serumo albumino koncentracija (hipoalbuminemija) ir (arba) susilpnėja tam tikrų inkstų ligų baltymų rišimosi savybės. Pavyzdžiui, gerokai padidėja vaisto laisva frakcija, sumažinant albumino koncentraciją (normali 33-55 g / l norma):

• 30 g / l - fenitoinas;

• 20 g / l - furosemidas.

Kepenų ligos ir šalutiniai poveikiai

Pacientams, sergantiems kepenų ligomis, injekcinės medžiagos kiekio korekcija sumažina nuo dozės priklausomų šalutinių poveikių (A tipo) riziką, tačiau nedaro įtakos nuo dozės nepriklausančių reakcijų (B tipo) rizikai.

Kepenų liga sergančių pacientų kepenų toksinis poveikis

Dauguma šalutinių poveikių, veikiančių pačią kepenų sistemą, yra klasifikuojami kaip B tipo, tačiau kai kuriems vaistams hepatotoksinis poveikis priklauso nuo jų koncentracijos (pvz., Metotreksatas, paracetamolis - acetaminofenas, izoniazidas). Vartojant metotreksatą rizika susirgti fibroze ar CP padidėja alkoholizmo turintiems asmenims. Tokie pacientai labai jautrūs paracetamolio hepatotoksiniam poveikiui. Ši savybė yra susijusi su etilo alkoholio gebėjimu sukelti CYP2E1 fermentų sistemą, dėl kurios padidėja paracetamolio toksinio metabolito N-acetil-p-benzoquinoneimine. Alkoholio vartojimas KF fone skatina izoniazido toksinio poveikio pasireiškimą (jis, kaip paracetamolis, yra CYP2E1 substratas, jo etanolio nepageidaujamų poveikių sustiprėjimas taip pat susijęs su padidėjusiu citochromo aktyvumu). Tipiškas B tipo reakcijos pavyzdys yra mažos riebalinės riebalinės kepenų funkcijos sutrikimas, atsiradęs vaisto vartojimo fone, kai vartojant valproą ir dideles (skausmą mažinančias) acetilsalicilo rūgšties, kai kurių opiatų ir šlapimo rūgšties vaistų (benzbromarono p) dozes. Pilvo riebalinio distrofijos atsiradimas dažniau pastebimas pacientams, turintiems genetiniu būdu nustatytų mitochondrijų biocheminių procesų (ypač β oksidacijos ir karbamido ciklo) defektų arba mitochondrinės citopatijos metu. Nepageidaujamų nuo narkotikų nepageidaujamų reakcijų atsiradimo rizika didėja ir kepenų liga.

Taigi, kenksmingi narkotikų pažeidimo rizikos veiksniai yra jo ligos, fermentų polimorfizmas ir specifinis limocitų antigenų (HLA) fenotipas. Tačiau reikia pastebėti, kad keletas nepageidaujamų reiškinių, pasireiškiančių pacientams, sergantiems CP, siejamas su inkstų funkcijos sutrikimu ir encefalopatija.

Toksinis narkotikų poveikis kitiems organams ir sistemoms asmenims, sergantiems kepenų ligomis

NSP vartojantiems pacientams pablogėja inkstų kraujotaka. Pacientams, sergantiems porcelianine hipertenzija, būdinga hiperkinetinė cirkuliacija ir mažas periferinių kraujagyslių pasipriešinimas dėl padidėjusios kraujagysles plečiančių medžiagų (pvz., Azoto oksido) gamybos. Siekiant kompensuoti šiuos pokyčius, padidėja renino-angiotenzino-aldosterono ir simpatodrenalinių sistemų veikla, o tai savo ruožtu sukelia inkstų kraujagyslių spazmą. Priešingai šiems poslinkiams

Vietinis prostaglandinų sintezė prisideda prie inkstų arterijų išplitimo ir palaiko reikiamą filtravimo slėgį. Vartojant NVNU, inkstų prostaglandinų sintezė yra sutrikusi, o tai gali sukelti inkstų nepakankamumą. Iki šiol gauti duomenys apie selektyvių ciklooksigenazės-2 inhibitorių poveikį yra gana prieštaringi: atliekant eksperimentus žiurkėms su CP, šie vaistai nesumažino inkstų kraujotakos, o sveikiems žmonėms jų įtaka silpnėjo.

Nepageidaujamų reakcijų, susijusių su kepenų išsiskiriančių vaistų farmakokinetikos pokyčiais, prognozavimas

Deja, nėra tikslių kriterijų, skirtų išmatinei kepenų funkcijai įvertinti, ir metodą, skirtą numatyti vaisto farmakokinetikos ir farmakodinamikos pokyčius konkrečiame paciente, kai jis yra pažeistas. Metabolizmo intensyvumas ir organo būklė vertinami netiesiogiai - žymėjimo fermentų serume aktyvumo pokytis, jo padidėjimas rodo:

• dėl hepatocitų nekrozės (alanino ir aspartato aminotransferazės);

• dėl padidėjusio kepenų metabolinio aktyvumo ar ląstelių membranos pažeidimo (γ-glutamiltransferazės);

• apie sunkius funkcinius kepenų pažeidimus (laktatdehidrogenazę);

• apie cholestazę (šarminę fosfatazę).

Esant sunkioms parenchimo ir obstrukcinės gelta pažeistoms koncentracijoms, konjuguoto bilirubino koncentracija kraujo serume didėja, o tuo pačiu metu šlapimas plinta geltonai. Sunkus kepenų audinio pažeidimas taip pat parodomas: Kvik greičio sumažėjimas; fibrinogeno koncentracijos sumažėjimas ir dalinio tromboplastino laiko padidėjimas. Norint įvertinti hepatocitų funkciją KP, yra naudojama vaiko-užmojo progresijos skalė (10-1 lentelė).

Kadangi nėra endogeninių markerių, skirtų įvertinti kepenų klirensą, šiuo tikslu naudojami įvairūs vaistai (10-2 lentelė). Tačiau vaistų metabolizmo vertinimas naudojant panašius metodus yra gana apytikslis, nes daugelis kepenų fermentinių sistemų sutampa.

10-1 lentelė. Kepenų cirozės hepatocitų funkcijos vertinimo skalė (Child-Pugh skalė)

10-2 lentelė. Kepenų funkcijos žymekliai

Įvertinti kepenų funkcijos sutrikimų, kai kurie mokslininkai siūlo nustatyti koncentraciją serume albuminų, protrombino atlikti testą (pavyzdžiui, tarptautinį normalizuotą santykį skaičiavimo), nes šie testai atspindi kepenų gebėjimą sintetinti baltymų, taigi fermentų metabolizmą vaistai.

Šiuo metu yra tiriama narkotikų biotransformacijos sistema naudojant fenotipų metodus (pagal "markerio" substrato farmakokinetiką ir jo metabolinius produktus) bei vieno ar kito fermento genotipavimą.

Kitas galimas būdas nuspėti vaisto farmakokinetiką pacientui su CP yra atsižvelgti į kepenų klirensą.

Nepageidaujamų vaistų reakcijų korekcija, susijusi su kepenų išsiskiriančių vaistų farmakokinetikos pokyčiais

Keisti dozę arba atsisakyti keisti kepenų

Dėl vaistų, kurių kepenys yra biotransformuojamos, buvo parengtos bendros dozių mažinimo rekomendacijos. Pavyzdžiui, naudojant funkcinę B klasę, CPU sumažina jį 25%, o C - 50-75%. Jei serumo albumino koncentracija yra p, nikardipis

on, Isradipine, Felodipine, Nisoldipine; mažiausiai - nifedipinu, amlodipinu, nitrendipinu (todėl jie turi didesnį biologinį prieinamumą). Amlodipinas yra didžiausias biologinis prieinamumas (60-80%), nysoldipinas yra mažiausias (4-8%). Visi vaistai iš lėtinių kalcio kanalų blokatorių dažniausiai yra susiję su kraujo plazmos baltymais (nuo 70-80% diltiazemo iki 99% felodipino), kuriuos reikia skirti pacientams, turintiems hipoproteinemiją (kadangi gerokai padidėja laisvoji narkotikų dalis kraujyje, t ae padidina šalutinio poveikio riziką). Pacientams, kurių kepenų nepakankamumas, rekomenduojama sumažinti vienkartinę dozę arba jų vartojimo dažnį.

Pacientams, sergantiems kepenų cirozė slaptesnei nepageidaujamų centrinių poveikio morfino (padidėjęs biologiniu prieinamumu ir sumažėjusiu pašalinimo) - aprašyta atvejų kepenų encefalopatijos po 4 administracijų vaisto esant 8 mg dozę. Antipsichoziniai preparatai (išskyrus tianetiną) ne mažiau aktyviai metabolizuojami kepenyse, taip pat gali sukelti nepageidaujamas reakcijas (ir jų negalima užblokuoti antagonistų preparatais).

Pacientams, sergantiems CP ir ascitu, neturėtų būti skiriami NSAID. Duomenys apie galimybę naudoti selektyvius ciklooksigenazės-2 inhibitorius yra prieštaringi (žr. Aukščiau).

Sulfonilkarbamido preparatai, meglitinidai, tiazolidindionas ir insulinai daugiausia yra biotransformuojami kepenyse, todėl reikia ištaisyti jų dozes ciroze.

Jei vaisto pakeitimas reiškia, kad vartojama kita medžiaga iš tos pačios ar kitos farmakologinės grupės, pagrindinė sąlyga yra tai, kad kepenys neturėtų dalyvauti jo išsiskyrime.

Pacientai, kuriems yra CP, labiau jautrūs centriniam nepageidaujamam benzodiazepinų poveikiui, tačiau jiems nėra jokios saugios alternatyvos. Iš visų šioje grupėje vartojamų vaistų, oksazepamas ir lorazepamas yra tinkamiausi, nes jie konjuguojami tik kepenyse.

Skysčių pašalinimo fluorochinolonuose būdai yra skirtingi: daugiausia ekstralenalio, pefloksacinu (su CP, bendras klirensas sumažėja daugiau kaip 70%) ir sparfloksacinu; beveik vien tik inkstai - lomefloksacinu. Kiti narkotikai užima tarpinę poziciją.

Pageidautini antimikrobinių medžiagų pašalinimo būdai išvardyti lentelėje. 10-4.

10-4 lentelė. Kai kurių antimikrobinių medžiagų pašalinimo būdai (Yakovlev SV, 1997)

Yra žinomas mažas nitratų biologinis prieinamumas, dėl kurio buvo sukurtos įvairios dozavimo formos, kurios neleidžia pirmąja prasiskverbia per kepenis. Tačiau, izosorbido dinitratas (jo biologinis prieinamumas yra žemas - 10-20%) yra aktyvūs metabolitai, turintys antiangininiu savo veiklą (izosorbido-5-mononitrato ir izosorbido-2-mononitrato). Pirmasis iš jų yra pagamintas kaip nepriklausomas vaistas. Jis turi didelį inkstų klirensą (1,8 l / min.), O biologinis prieinamumas nepriklauso nuo kepenų funkcijos ir yra maždaug 100%. Kepenų ir inkstų nepakankamumas labai nekeičia jo kinetikos.

Jei vaistas aktyvuojamas kepenyse, atsargiai vartokite šį vaistą.

Enalaprilis metabolizmas vyksta kepenyse suformuoti aktyvų formą (enelaprilato), todėl yra teorinė galimybė sumažinti jos veiksmingumą sergant kepenų ir tulžies sistemą, nors pagrįstų duomenų remti šią prielaidą, Nr. Tačiau nustatyta, kad kartu su CP kraujyje abu enalaprilio koncentracija (tikriausiai dėl jo absorbcijos padidėjimo) ir enalaprilatas (galbūt esama koreliacijos tarp substrato ir metabolito kiekio).

Vaistiniai preparatai apima lovastatiną ir simvastatiną, nes jie yra paverčiami aktyviomis formomis dėl hidrolizės kepenyse.

Atsisakymas pašalinti vaistus su tulžimi

Jei didžioji vaisto dalis pašalinama iš organizmo su tulžimi, vaistas vartojamas atsargiai cholestazėje. Pavyzdžiui, pagrindinė valsartano dalis (70%) pašalinama iš organizmo panašiu būdu, todėl tokiomis sąlygomis būtina mažinti dozę.

Tarp antibiotikų yra medžiagų, kurių daugiausia yra inkstų ir kepenų pašalinimo kelias (metabolizmas hepatocituose neaktyviems produktams arba ekskrecija su tulžimi nepakitusio pavidalo). Per infekcinį procesą tulžies takuose antibakterinis vaistas atpalaiduoja su tulžimi yra pagrįstas ir naudingas, tačiau dėl cholestazės toks požymis yra narkotikų pakeitimo pagrindas (10-5 lentelė).

10-5 lentelė. Paplitimas antibakterinių vaistinių preparatų tulžyje įprasto tulžies trakto patenkimo metu (Yakovlev SV, 1997).

* Ryšys tarp vaisto koncentracijos tulžyje ir serume.

Vaistų, kurių kraujo plazmos baltymais yra didelis kiekis, naudojimas

Panašūs hipoalbuminemijos vaistai netaikomi. Įvairių antibiotikų jungimosi prie plazmos baltymų laipsnis skiriasi:

• 10% - ceftazidimas, tsefodizim p, cefpiromas p, dauguma aminoglikozidai (kanamicino, gentamicino, tobramicino, amikacino, sisomicin), fosfomicino;

•> 90% - cefalotinas, sefazolinas, cefamandolas, cefoksitino, doksiciklinas, monotsiklin p, rifampicinu, ketokonazolu, oksacilinui, Kloksacilinas, Dikloksacilinas, flukloksacilino, ceftazidimo, ceftriaksono, roksitromiciną, klindamicinas, amfotericinu B, Mikonazolis.

Pacientai su CP yra mažiau jautrūs natriouretiniam kilpos diuretikų poveikiui, t. Y. norint pašalinti tokį patį natrio kiekį, jiems reikia didesnės vaisto dozės nei sveiko. Ši situacija yra tiesa furosemidui ir bumetanidui, o torasemidas su CP gali būti vartojamas įprastomis dozėmis, nes reikalinga didelė vaisto koncentracija kanulėse yra tokia, kad sumažėja jo kepenų eliminacija.

Kai didesnis kepenų nepakankamumas yra nepageidaujamas, padidėja pieno rūgšties acidozės rizika.

Tarp makrolidų geriausiai galima ištirti klaritromicino biotransformaciją: nustatyta 8 metabolitų. Jas sudaro S- ir R-hidroksilinimas, N-demetilinimas ir hidrolizė. Pagrindiniai iš jų yra 14-OH-klaritromicinas ir 14-OH-N-de-metilo darinys klaritromicino. Reikia pažymėti, kad tik R-hidroksilinimas reakcija (suformuoti 14-OH-klaritromicino) įvyksta su citochromo P-450 dalyvavimo, todėl bet kuriuo kepenų pusinės vaisto yra praktiškai nekeičia funkcija, bet ne įvyksta ir formavimas veikliosios galutinio produkto, ty. sumažina antibiotikų terapijos veiksmingumą.

Dinaminis paciento būklės stebėjimas

Deja, kepenų ligų poveikis vaistų farmakokinetikai ir metabolizmui nebuvo pakankamai ištirtas, nes norint išspręsti šią problemą būtina kruopščiai ištirti didžiulę medžiagos kiekį. Tačiau daugelio vaistų nepageidaujamas poveikis yra gerai žinomas, todėl, vartojant juos (ypač pacientams, kuriems yra kepenų ląstelių nepakankamumas, ascitas, cholestazė ir (arba) hipoalbuminemija), būtina nedelsiant

Reikalingi klinikiniai ir laboratoriniai tyrimai, skirti įvertinti gydymo veiksmingumą ir saugumą.

Белоусов Ю.Б., Ханна N.Ю. Metodai pasirinkti vaistų dozę pacientams, sergantiems kepenų ciroze -? 1. -

Belyalov F.I. Sudėtinių sutrikimų gydymas. - 3-asis leidimas. - M: Medicinos knyga; N. Novgorodas: NGMA leidykla; Irkutskas, 2007.

Klinikinė farmakokinetika. Dozavimo praktika // Red. Yu.B. Belousova, K.G. Gurevičius. - M.: Litterra, 2005 (Racionalus farmakoterapija).

Klinikinė farmakologija: trans. iš anglų kalbos // Ed. E. Bagg. - M.: BINOM, 2004 (žinių laboratorija).

Lėto kalcio kanalų blokatorių klinikinė farmakologija / 2-asis leidimas, Pererabas. ir pridėti. Ed. V.G. Kukes, V.P. Fisenko, A.K. Стародубцева ir kiti - M.: ММА jiems. I.M. Sechenov, IAA Remedium, 2003.

Goodmano ir Gilmano klinikinė farmakologija: trans. iš anglų kalbos / / Iš viso ed. A. G. Gilmanas; ed. J. Hardmanas, L. Limbertas. - M.: praktika, 2006.

Kukes V.G. Vaistų metabolizmas: klinikiniai ir farmakologiniai aspektai. - M.: Reafarm, 2004.

Makrolidai // Leid. A.M. Popkova, A. L. Vertkina, S.V. Kolobova. - M.: Dialogas-MU, 2000.

Шляхто E. V., Semernin E. N., Федоров P. A., Карпов O. I. Klinikinė ir ekonominė mononitratų ir dinitratų ekspertizė krūtinės anginos atžvilgiu // Kokybė. pleištas praktika. - 2003. -? 2. - C. 1-9.

AstraZeneca. Produkto charakteristikų santrauka. Nexium tabletes

Bersonas A., Gervais A., Cazals D. et al. Hepatitas po į veną vartoto buprenorfino vartojimo heroiną narkomanams // J. Hepatol. - 2001. - Vol. 3. P. 346-

Furuta T. ir kt. Farmakogenezinės CYP2C19 polimorfizmo įtaka protonų siurblio inhibitoriams. Narkotikų metabas. Pharmacokinet. - 2005. - t. 20. -? 3. P. 153-167.

Parkinson A. et al. Žmogaus kepenų mikrosomos ir indukcinės

ibility kultūroje žmogaus hepatocitus // Toxicol. Taik. Pharmacol. - 2004. -

Tomas 199. - 193-209 psl.

Parlesak A., Schafer C., Schutz T. et al. Padidėjęs žarnyno pralaidumas makromolekulėms ir endotoksemijai // J. Hepatolis. - 2000. -

Ankstesnis Straipsnis

Pegasys

Kitas Straipsnis

Šlapimo ruda