Antibakterinių vaistų hepatotoksiškumo problema šiuolaikinės medicinos požiūriu

Dietos

Kepenų kepenų pažeidimai yra tikroji hepatologijos problema ir apskritai vidinių ligų klinika. Šią žalą sukelia daugiau nei tūkstantis Vakarų Europos šalyse vartojamų vaistų. Jie sudaro 2-5 proc. Visų hospitalizacijų dėl gelta ir 10-20 proc. Silpnumo formos kepenų nepakankamumo vystymosi (M. Russo ir kt., 2004).

Vakarų Europoje ūmus gydomasis hepatitas (OLG) sudaro 15-20% fulminanto hepatito, Japonijoje - 10%, Rusijoje - 5% ar mažiau (A. I. Khazanov, 2007). Ūminio virusinio hepatito ir OLG santykis yra 4-6: 1.
Nustatyta, kad 20 proc. Pacientų, sergančių gelta, serganti HEH, gali išsivystyti fulminanti hepatito forma (D. Larrey, 2000). Šiuo metu, 30-40% iš tų, su tokių sutrikimų, susijusių susirgimų, veiksniai (narkotikų-virusinės, narkotikų-alkoholio) kepenų liga, su rečiau diagnozuota Monoetiological Olg.
Narkotikų hepatitas daugiausia vystosi dėl patologinių pokyčių kepenyse dėl didelės vartojamų vaistų dienos ir vartojimo dozių, taip pat ir polifragmentų.

  • Numeris:
  • Balandžio 7 d. - bendrosios terapijos salė

TEMOS STATUSAS

"Gostiy pisliaoperatsіnyy bіl" (POB), norėdamas susidurti su problema, nukreipti į vietinės ekonomikos sveikatos apsaugos sistemas. Taigi, už Dani epidemiologijos dvasia nuo Jungtinių Amerikos Valstijų, tinkama POB kontrolė pasiekia Mensh nіzh 30% pacientų..

Kiaušidžių hiperstimuliacijos sindromas (KHSS) - reta, bet labai rimta jatrogenine komplikacija, kuri remiasi hyperergic nekontroliuojamo atsako kiaušidės į gonadotropinais įvedimo ovuliaciją ciklų ir programų apvaisinimo technologijos (ART)..

Gastroezofaginio refliukso liga (GERD) yra dažnai diagnozuota liga, kurios paplitimas Vakarų šalyse siekia 10-20%, o metinis paplitimas yra 0,38-0,45% [1]. Širdies ir kraujagyslių sistemos paplitimas yra 18,1-27,8 proc. Šiaurės Amerikoje ir 8,8-25,9 proc. Europoje [2]. JAV, 20% gyventojų kas savaitę registruoja GERD simptomus, 7% - kasdien [1-3].

Šiandien gastroenterologai visame pasaulyje yra gastroezofaginio refliukso liga (GERD). Remiantis statistika, GERD paplitimas pasaulyje svyruoja nuo 8 iki 33%, apimantis visas abiejų lyčių amžiaus grupes.

Vaistų kepenų pažeidimai naudojant antibakterinius vaistus

Aptariama hepatotoksinių reakcijų į vaistus epidemiologija, mechanizmai ir rizikos veiksniai, antibiotikų sukeliamų kepenų vaistų klinikiniai ir morfologiniai pasireiškimai.

Epidemiologija, mechanizmai ir hepatotoksinių reakcijų rizikos veiksniai vaistams ir klinikiniai tyrimai.

Hepatotoksinius reakcijos (HP) užima svarbią vietą nuo narkotikų Dėl sergamumo ir mirtingumo struktūroje ir yra pagrindinė priežastis, dėl reguliavimo sprendimų priėmimo dėl narkotikų, įskaitant grįžtamąjį ryšį iš rinkos [1, 2]. Ūminiai vaistiniai kepenų pažeidimai (BOB) gali sukelti daugiau kaip 1200 vaistų [3], iš kurių 200 gali būti hepatotoksinis [4]. Pasak farmakoehpidemiologicheskih tyrimų dažniausiai sukelia BOB paracetamolio, nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai (NVNU), antimikrobinių medžiagų ir narkotikų įtakos centrinę nervų sistemą, o ne tik dėl jų galimo toksinio poveikio kepenims, bet platus taikymas [5, 6]. Pastaraisiais metais dėl padidėjusio vartojimo augimo visame pasaulyje padidėjo BOP, kurį sukėlė augaliniai preparatai ir biologiškai aktyvūs priedai [5-7].

BOB epidemiologija naudojant antibakterinius vaistus

Jungtinėse Amerikos Valstijose 45,5% visų BOB ir 46,0% vaistų sukelto kepenų nepakankamumo atvejų sukelia antimikrobinius vaistus [5, 9]. Tarp jų pirmaujanti vieta kaip BOB priežastis yra plačiai naudojamas antibakterinis preparatas, įskaitant tuberkuliozę, amoksiciliną / klavulanatą ir flukloksaciliną [9].

Dauguma antibiotikų sukeltų hepatotoksinių reakcijų yra besimptomiai ir trumpalaikiai [10]. Rimtų hepatotoksinių reakcijų, vartojant antibakterinius preparatus, dažnis yra mažesnis nei 5 iš 100 000 receptų [11]. Daugelio vaistų, išskyrus pašalintas iš rinkos, trovafloksacinas ir telitromicinas, kepenų nepakankamumo atvejai yra labai retai.

Hepatotoksinio poveikio mechanizmai ir rizikos veiksniai

A antibakterinių vaistų skaičius gali sukelti nuo dozės susijusių toksiškos kepenų žalos, kuri gali atsirasti tiek pacientams, gydomiems didelėmis vienos dozės ir aukštą kumuliacinės dozės kaupimo organizme po ilgalaikio šio narkotiko vartojimo. Nuo dozės priklausomo BOB dažniausiai pasireiškė didelė tetraciklinų dozė į veną, ypač nėštumo metu ar po gimdymo [12], tačiau jo paties hepatotoksinis poveikis tam tikru mastu yra būdingas ir kitoms antibakterinių vaistų grupėms. Tačiau dauguma BOB, kurie atsiranda tada, kai naudojami antibakteriniai vaistai, yra ypatingos savybės [5].

Manoma, kad pagrindas idiosinkrazinės reakcijos yra genetinį imlumą susijęs su keliais genų, kurie reguliuoja fermentų, dalyvaujančių metabolizmo ir transporto narkotikų veiklą polimorfizmo, nuoroda į konkrečią klasės HLA antigenų supergamybai citokinų ir mitochondrijų DNR mutacijų [13] buvimas. Visų pirma, šią prielaidą patvirtina stipri koreliacija tarp HLA-B * 5701 alelio ir flukloksacilino sukeltos kepenų pažeidimo [14]. Tačiau BOB plėtojimui atrodo, kad būtina derinti kelis rizikos veiksnius, įskaitant ne genetinius. Pastarosios yra lytis, amžius, paciento mitybos būklė, alkoholio vartojimas, pirminio kepenų pažeidimo buvimas ir susijusios ligos (pvz., Cukrinis diabetas ir ŽIV infekcija), narkotikų metabolizmo laipsnis ir būdas, vaistų sąveika [13, 15]. Reikėtų pažymėti, kad ne visi iš šių rizikos veiksnių išskirtiniai BOB (iLPP) yra visuotinai priimta, kad iš jų skaičiaus, vaidmenį, pavyzdžiui, lėtine alkoholio vartojimo, buvimo gretutinėmis ligomis, ir net originalus kepenų liga, ir toliau bus svarstomi.

Idiosinkratinės reakcijos, priešingai nei reakcijos, atsirandančios dėl paties vaisto toksinio poveikio, laikomos nepriklausomai nuo dozės. Tačiau tai tiesa tik tam tikrose ribose. Santykis tarp vaistų paros dozės ir PPI vystymosi dažnumo buvo nustatytas mažiausiai dviejuose tyrimuose [16]. Visų pirma, tai buvo įrodyta, kad vaistai vartojami dozėmis mažiau nei 10 mg / per dieną, retai sukelia iLPP [17], ir analizė 598 atvejai iLPP rodo, kad šios komplikacijos dažnis, taip pat jos neigiamas rezultatas yra žymiai sumažinta atveju jei paros dozė neviršija 50 mg [18]. Be to, 81% visų ūmaus vaistų sukeltų kepenų nepakankamumo atvejų (išskyrus atvejus, susijusius su paracetamolio vartojimu) Jungtinėse Amerikos Valstijose, kurioms buvo reikalinga kepenų transplantacija, atsirado dėl vaistų, vartojamų daugiau kaip 50 mg per parą [19].

Vienas iš pagrindinių mechanizmų nuo LPP formavimo laikomas reaktyviosios metabolitų narkotikų galinčių privalomas endogeninių makromolekulių ir tiesioginis arba netiesioginis imunologiniai toksinis poveikis kepenims [10]. Tai patvirtina neseniai atlikto Jungtinėse Amerikos Valstijose atlikto tyrimo rezultatai, kurie analizavo hepatotoksinio poveikio riziką, naudojant 207 dažniausiai vartojamų geriamųjų vaistų [18, 20]. Buvo nustatyta, kad vaistų, kurie yra daugiau nei 50% yra metabolizuojamas kepenyse naudojimas, žymiai dažniau susijęs su padidėjusiu alaninaminotransferazės (ALT) yra daugiau nei 3 kartus, lyginant su viršutine normos riba, kepenų nepakankamumo, kepenų transplantacijos, ir mirties nei narkotikų vartojimo su mažiau intensyviu metabolizmu. Naudojant 12 vaistinių preparatų, kurie nėra metabolizuojami kepenyse, įskaitant cefdinirą, cefprozilą, cefaleksiną ir cefuroksimo antibiotikus, nebuvo vieno kepenų funkcijos nepakankamumo ar transplantacijos, taip pat mirtino LPP. Be to, yra įrodymų apie santykį tarp citochromo P450 izofermentų, dalyvaujančių vaistų metabolizme, ir BOB vystymąsi. Pastarosios dažniausiai sukelia vaistus, kurių biotransformacija dalyvauja CYP 2C9 ir CYP 2C19 nei CYP3A ir CYP2D6 [16, 21]. Kai kurie vaistai gali keisti kitų vaistų hepatotoksinį poveikį, stimuliuodami ar slopindami citochromo P450 fermentus, dėl kurių atsiranda toksinių metabolitų kaupimasis [2]. Stipriausi fermentų induktoriai yra rifampicinas ir antiepilepsiniai vaistai, taip pat alkoholis ir rūkymas. Slopinimas kepenų fermentų gali sukelti 14-naris makrolidai (eritromicino, klaritromicino), priešgrybelinių agentų ir antiretrovirusinių vaistų nuo proteazės inhibitorių grupei. Klasikinis BOB pavyzdys, kuris atsiranda dėl tokios vaistų sąveikos fono, yra hepatitas, kartu vartojant izoniazidą ir rifampiciną [22]. Naudojant dviejų hepatotoksinių vaistų derinį, BOB rizika gali padidėti 6 kartus [23].

Klinikinių ir morfologinių kepenų pažeidimų, kuriuos sukelia antibakteriniai preparatai, pasireiškimai

BOB klinikiniai ir morfologiniai pasireiškimai skiriasi nuo asimptominio kepenų fermentų padidėjimo iki fulminanto nepakankamumo ir dekompensuotos kepenų cirozės. Ūminis BOB paprastai susideda iš trijų pagrindinių formų: hepatoceliulinis, cholestazinis ir mišrus. Pasak Švedijos registro apie nepageidaujamas reakcijas į vaistą, didžiausias mirtingumas (12,7%) būdingas hepatoceliuliniam pažeidimui, po jo seka cholestatiška forma (7,8%) ir mišinys (2,4%) [24]. Reikia pažymėti, kad tas pats vaistas gali sukelti skirtingas BOB formas. Perspektyvinė analizė, 69 atvejais toksinį poveikį kepenims sukeltas amoksicilino / klavulanato pavidalu, parodė, kad LPP forma gali priklausys nuo trukmė: per pirmą savaitę gydymo kepenų ląstelių vyraujančio bėrimo tipą, į antrą arba trečią - cholestazinei, esant ilgalaikio gydymo - mišrus [25].

Lėtinė kepenų pažeidimas gali išsivystyti 5-6% pacientų [26]. Kai kuriais atvejais chroniškumas pastebimas net tuo atveju, kai vaistas nutraukiamas laiku, tačiau pagrindinis rizikos veiksnys, atrodo, yra tolesnis vaisto vartojimas esant sutrikusios kepenų funkcijos požymiams [27].

Beta laktaminiai antibiotikai

Penicilinai daugiausia sukelia kepenų ląstelių kepenų ląsteles, nors jų vartojimas taip pat apibūdina cholestazės atvejus su duktopenija [10]. Cholestazinis hepatitas labiau būdingas pusiau sintetiniams antistafilokokiniams oksipenicilinams (flukloksacilinui, oksacilinui ir kt.). BOB yra labai retas, kai gydomas ampicilinu ir retai su benzilpenicilinu, fenoksimetilpenicilinu ir amoksicilinu [10]. Remiantis Jungtinės Karalystės farmakologinio budrumo duomenimis, hepatotoksinių reakcijų dažnis amoksicilinui svyruoja nuo 0,1-0,2 iki 3,0 per 100 000 receptų [12, 40].

Amoksicilinas / klavulanatas ir flukloksacilinas turi didžiausią penicilinų hepatotoksinio poveikio galimybę. Toksinis poveikis kepenims, kai naudojant amoksicilino / klavulanato į 5-9 kartus didesnis nei, kad amoksicilino [40-42], susietą su jo naudojimo 13-23% visų aptikti antibiotikoindutsirovannyh kepenų pažeidimų [1, 25, 42, 43]. Dideliame gyventojų pagrindu tyrimo "atvejis-kontrolė" Didžiojoje Britanijoje pakoreguota šansų santykis (OR) hepatotoksiškų reakcijų naudojant amoksiciliną / klavulanato (palyginti su jokiu antibakterinis gydymas) buvo 94,8 (95% PI 27,8-323,0) [23]. Pasak Austrijos ekspertai dažnio hepatotoksinių reakcijos amoksicilinui / klavulanato pavidalu yra 17 100 000 susitikimus ir viršija rinkos atšaukiamas trovafloxacin (5,6: 100,000) ir telitromicino ir (5,5: 100000), kurio naudoti kartu su toksinio poveikio kepenims tik daugelio šalių reguliavimo institucijoms [2]. Pagrindiniai BOB sukūrimo rizikos veiksniai amoksicilino / klavulanato gydymui yra vyresni nei 65 metų amžiaus, taip pat ilgalaikiai ir pakartotiniai gydymo kursai [25, 40]. Abu rizikos veiksnių derinio atveju ūminio BOB dažnis gali siekti 1 iš 1000 pacientų [40]. Amoksicilinas / klavulanatas taip pat veda tarp antibiotikų, dažniausiai dėl hospitalizacijų, susijusių su BOB [1]. Kai amoksicilinas / klavulanatas yra vartojamas, gelta susidaro dažniau kaip 9,91 atvejų 100 000 receptų [44]. Jo vystymosi rizikos veiksniai yra moterys ir senatvė.

Klinikinių ir morfologinės pasireiškimai LPP, esantys amoksicilino / klavulanato pavidalu gydymo, kaip buvo aptarta anksčiau, gali priklausyti nuo gydymo trukmės, ir amžiaus - jaunesnių pacientų yra labiau būdingas kepenų ląstelių pažeidimo, o vyresnio amžiaus - arba mišriu cholestazinei [25]. Du tyrimai nustatė ryšį tarp haplotipo DRB1 * 1501-DRB5 * 0101-DQB1 * 0602 ir amoksicilino sukelto cholestazinio hepatito [45, 46].

Nepaisant to, kad daugumai pacientų kepenų padarytą žalą amoksicilino / klavulanato pavidalu, gerų, prastų rezultatų (nuolat nepakankamumas, kepenų transplantacija arba mirtis), atsižvelgiant į perspektyvų tyrimo rezultatų prognozė, galima pastebėti 7% pacientų [25]. Kadangi hepatotoksinio poveikio rizika visų pirma yra susijusi su klavulano rūgštimi, jos didžiausia paros dozė suaugusiems ir vyresniems nei 12 metų vaikams yra ne didesnė kaip 600 mg per parą vaikams iki 12 metų - 10 mg / kg kūno svorio [47].

Pagal britų populiacijos tyrimą flukloksakalinu sukelto kepenų pažeidimo dažnis yra 1,8 iš 100 000 receptų (arba 2,6 iš 100 000 vartotojų) [23], Austrijos ekspertai teigia, 8,5 už 100 000 receptų [2], dažnumas gelta - 3,6 100 000 receptų [44]. Kaip jau minėta, flukloksacilino sukeltos kepenų pažeidimas stipriai koreliuoja su HLA-B * 5701 alelio buvimu. Tačiau BOB, vartojant flukloksaciliną, vystosi tik viename iš 500-1000 HLA-B * 5701 nešiklių, tai patvirtina prielaidą, kad hepatotoksinio poveikio pasireiškimui yra būtinas bendras genetinių ir kitų rizikos veiksnių poveikis [14].

Naudojimas cefalosporinams, ceftriaksono išskyrus sukelia psevdolitiaz (žr. Lentelę. "Dažnis ir charakteristikos hepatotoksiškai reakcijų, kurias sukelia plačiausiai naudojamų antibakterinių preparatų [10]," 32-33 psl.), Jis retai siejama hepatotoksiški reakcijų.

Kai kurie ūminio kepenų nepakankamumo atvejai aprašyti ceftriaksono, cefuroksimo, cefazolino, cefotaksimo, karbapenemų ir aztreonamo gydymui [2]. LPP sukeliama rizika, susijusi su vaistais, kurie nėra metabolizuojami kepenyse, yra nedidelė [21].

Makrolidai ir ketolidai

Makrolidai gali būti klasifikuojami kaip saugūs vaistai, nes jų hepatotoksinis poveikis, kuris pasireiškia daugiausia cholestaziniu hepatitu, yra 3,6 atvejai 100 tūkstančių pacientų. Didelės dozės ir (arba) ilgalaikis vartojimas gali padidinti kepenų disfunkcijos riziką [48]. Priklausomai nuo jų gebėjimo sąveikauti su CYP3A4, visi makrolidai gali būti suskirstyti į tris pagrindines grupes: 1) stiprūs šio izofermento (troleandomicino, eritromicino ir klaritromicino) inhibitoriai; 2) vaistai su silpnesnis poveikis CYP3A4 (midecamycin, josamicinu ir roksitromiciną) ir 3) vaistų, kurie neturi įtakos CYP3A4 aktyvumą (azitromicinas, Spiramicinas ir diritromiciną) [49]. Pirmosios grupės preparatai metabolizuojami dalyvaujant CYP3A4 ir formuojant N-demetilinimo reaktyvius nitrosoalkanus, kurie jungiasi su citochromu P450. Sudėtis tarp metabolito ir aktyviojo fermento centro susidaro per kovalentinį ryšį, dėl kurio negrįžtamai slopinamas pastarųjų aktyvumas. Antrosios grupės preparatų formos kompleksai yra mažesni, o trečioji grupė visai nesudaro kompleksų su citochromu. Manoma, kad dėl toksinio poveikio kepenims rizika dėl reaktyviųjų metabolitų ir vaistų sąveikos didžiausias eritromicino ir troleandomicinas (ypač ilgalaikio naudojimo ir / arba didelėmis dozėmis) ir nežymus azitromicinu, spiramiciną formavimo ir Dirithromycin'as [48].

Skirtingi eritromicino esteriai turi skirtingą hepatotoksinio poveikio potencialą ir, priklausomai nuo šio rodiklio, yra išdėstyti tokia tvarka: etilsukcinatas> estalatas> stearatas> propionatas [2]. Apskaičiuota, kad hepatotoksinių reakcijų rizika, vartojant eritromiciną, yra gana didelė [50]. Kai kuriuose tyrimuose transaminazių koncentracija padidėjo 15% pacientų, kurie vartojo eritromicino ilgiau kaip 2 savaites, ir hepatitu 2% [51, 52]. Tam tikrose pažangi sistema budrumo eritromicino pagal spontaninių pranešimų analizės rezultatai priekį dažnis hepatotoksinių reakcijos amoksicilino / klavulanato, flukloksacilino ir kitų antibakterinių preparatų [53]. Analizė bazinės farmakologinio budrumo PSO gaunančios pavienių pranešimų apie nepageidaujamas reakcijas į vaistus iš viso pasaulio, taip pat parodė, kad eritromicinas, kartu su ceftriaksono ir monociklino, yra tarp 15 narkotikų dažniausiai susijusių su toksinio poveikio kepenims vaikams ir paaugliams, jaunesniems nei 18 metų amžiaus, o antroje vietoje (po rifampicino) tarp antibiotikų, kurie dažniausiai sukelia BOB naujagimiams [54].

BOB vystymosi dažnis pagal eritromicino įtaką, apskaičiuotas remiantis klinikinių tyrimų duomenimis ir farmakologinio budrumo duomenimis, buvo 3,6 100 000 receptų [2, 11]. Panaši duomenys buvo gauti retrospektyviai kohortos tyrimuose, kuriuose buvo įvertinta cholestazinės gelta, kuri buvo susijusi su eritromicino vartojimu, atsiradimo rizika (3,6 100 000 vartotojų) [55].

Eritromicino sukeltas BOB prognozė paprastai yra palanki, o mirtini atvejai yra labai retai [24, 53]. Remiantis britų tyrimo duomenimis, 2,28 iš 1 milijono pacientų, kuriems buvo skiriamas 10 dienų gydymo kursas, reikia hospitalizuoti ūminiam hepatitui [56].

Yra mažesnių duomenų apie klaritromiciną, tačiau paskelbti atvejai rodo, kad jis turi panašų poveikį hepatotoksiškumui eritromicinui ir yra panašus į panašios LPP sukeliamos rizikos [57, 58]. Visų pirma, Britanijos populiacijos tyrime pakoreguotas kepenų toksinio poveikio ir klaritromicino vartojimo tikimybės santykis net šiek tiek viršijo eritromicino kiekį (6,1 ir 5,3) [23]. Panašius rezultatus gavo Austrijos ekspertai, apskaičiavus klaritromicino hepatotoksiškumo dažnumą 100 000 receptų [2]. Tai buvo 3,8 (lyginant su 3,6 iš eritromicino). Senyviems pacientams, sergantiems didelėmis vaisto dozėmis, gali išsivystyti grįžtamasis cholestazinis hepatitas [57]. Aprašyta yra izoliuotos žaibinio kepenų nepakankamumo atvejus, įskaitant mirties [57-60], ir mirties dėl progresuojančio cholestazinė kepenų liga yra 59-metų moteris su cukriniu diabetu ir lėtiniu inkstų nepakankamumą, kuris gavo trumpą gydymo kursą klaritromicino (1 g / diena 3 dienas) [61]. Kadangi klaritromicinas, kaip ir eritromicinas, yra CYP3A4 inhibitorius, gali padidėti hepatotoksinių reakcijų atsiradimo rizika, atsižvelgiant į vaistų sąveiką, taip pat į pirminių kepenų ligų fonas [60].

Kitas gerai ištirtas makrolidas saugumo požiūriu yra azitromicinas. Kartu su eritromicinu ir klaritromicinu jis yra vienas iš plačiausiai vartojamų šios grupės vaistų visame pasaulyje, o kai kuriose šalyse jis yra gerokai didesnis nei kitų vartojamų makrolidų. Pavyzdžiui, 2009 m. Azitromicinas pagal visų receptų skaičių buvo 5 vieta tarp visų vaistų (53,8 mln. Receptų) [62].

Pagal savo cheminę struktūrą azitromicinas yra azalidas (15 narių makrolidas) ir turi keletą privalumų, palyginti su kitais makrolidais, įskaitant galimą hepatotoksinį poveikį. Be nereikšmingo medžiagų apykaitos ir nereikšmingos vaistų sąveikos rizikos, tai taip pat yra susijęs su gerokai mažesniu azitromicino (kumuliacine) doze, palyginti su kitais makrolidais. Pavyzdžiui, kvėpavimo takų infekcijose kurso eritromicino dozė yra 14,000-20,000 mg, klaritromicinas - 7,000-10,000 mg, josamicinas - 10,500-15,750 mg, o azitromicinas - 1500 mg.

Mažas azitromicino hepatotoksinio poveikio potencialas patvirtintas farmakopemidemologinių tyrimų rezultatų. Chang C. Y. ir Schiano T. D. peržiūros straipsnis pateikia duomenis iš 7 perspektyvių ir retrospektyvių vaistų hepatotoksiškumo tyrimų, kai jie naudojami bendrojoje medicinos praktikoje [63]. Nė vienas iš jų neatskleidė vieno azitromicino sukelto kepenų pažeidimo atvejo. Leidinyje yra leidinių, kuriuose yra tik 4 atvirkštinės intrahepatinės cholestazės atvejai, kai azitromicinas vartojamas suaugusiems pacientams, kurių dauguma turėjo papildomų rizikos veiksnių [64-67]. Vaikams buvo aprašyti tik asimptominių kepenų fermentų aktyvumo padidėjimo atvejai [68].

Nepageidaujamos reakcijos FDA (ATAĮRS) į spontaniškai pagrindu pranešė duomenys pacientams, gydytiems su azitromicinu, už laikotarpį nuo 11.01.1991 iki 19.07.2000, kad 24 atvejų BOB (19 suaugę ir 5 vaikai) buvo pranešta 5 kuris buvo vartojamas kartu su potencialiai hepatotoksiniais vaistais (paracetamolis ir (arba) NVNU) [69]. Per šį laikotarpį azitromicino receptų skaičius viršijo 200 milijonų. Taigi sunkių hepatotoksinių reakcijų dažnis buvo mažesnis nei 0,01 atvejų 100 000 receptų (mažiau nei 1 atveju iš 100 000 000 receptų). PSO duomenų bazėje (VigiBase) nėra pranešimų apie rimtą BOB vaikams ir paaugliams, kurie gavo azitromicino [54]. Reikėtų pažymėti, kad šios bazės analizėje atskleidžiami tik du makrolidai, kurių naudojimas buvo susijęs su hepatotoksiškumu jaunesniems nei 18 metų asmenims, eritromicinui ir josamicinui.

Dėl FDA svetainėje (http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/PediatricAdvisoryCommittee/UCM204775.pdf) taip pat yra dokumentas dėl analizės pranešta apie rinkodaros laikotarpį nepageidaujamų reiškinių su azitromicinu vartoti vaikams ir paaugliams. Analizė pagrįsta duomenimis iš AERS sistemos, kuria gaunami pranešimai iš vaistų gamintojų, medicinos ir farmacijos darbuotojų bei pacientų. Per laikotarpį nuo 10.06.2005 iki 30.09.2009 ATAĮRS gavo pranešimą apie tris kilus rimtai Bob vaikų, gydytų azitromicinu, iš kurių vienas reikalingas kepenų persodinimo, bet įrodyti priežastinį ryšį su narkotikų negalėjo būti nė iš jų visi pacientai turėjo kitus veiksnius, kurie galėtų būti BOB priežastis, įskaitant lėtinį širdies nepakankamumą, kitų vaistų vartojimą su hepatotoksiniu poveikiu ir ūminiu virusiniu hepatitu.

Farmakopemidemologiniai tyrimai, kurių metu buvo rečiau vartojami kiti makrolidai, buvo prastai ištirti, tačiau jų vartojimas taip pat apibūdina BOB, įskaitant rimtus sutrikimus [71-73].

Tarp makrolidų junginių vienintelis rūpestis dėl hepatotoksinio poveikio rizikos yra vienintelis ketolidų telitromicino grupės atstovas. Šio vaisto vartojimo metu šiek tiek ar vidutiniškai padidėjęs ALT lygis buvo užfiksuotas prieš pradedant tyrimą. Visų pirma, III fazės klinikinių tyrimų metu ALT koncentracijos padidėjimas pacientams, vartojusiems telitromiciną, buvo žymiai dažnesnis nei placebo grupėje. Naudojant vaistą medicinos praktikoje, buvo užregistruotos sunkios kepenų toksiškos reakcijos, įskaitant tuos, kuriems buvo reikalinga kepenų transplantacija ir kurie buvo mirtini. Remiantis FDA duomenų bazės duomenimis, pateiktais rinkai, analizuojamas kepenų nepakankamumo pranešimų dažnis telitromicinui, kuris buvo 167 atvejai 1 milijonui žmogaus metų [74]. Pasak gamintojo, telitromicino sukeltų hepatitų dažnis yra 7 atvejai 10 000 gydytų pacientų [75]. Analizuojant savanoriškus pranešimus, įtrauktus į nepageidaujamų FDA reakcijų duomenų bazę, nustatyta, kad hepatotoksinio poveikio telitromicino vartojimo rizika yra 82% didesnė nei vartojant kitus vaistus [76]. Telitromicino sukeltas BOB pasireiškia greitu simptomų atsiradimu, įskaitant gelta, karščiavimas, pilvo skausmas ir kai kuriais atvejais ascitas [10]. Iš 42 neseniai praneštų hepatotoksinio poveikio atvejų geltą sukėlė 25, hospitalizacija buvo reikalinga 32, sunkus BOB (4 ir 5 laipsnio) diagnozuotas 14, buvo atlikta kepenų transplantacija vienam pacientui, keturi mirė [77]. Kai telitromicinas vėl buvo pakartotas pacientams, kuriems ankstesnio gydymo metu pasireiškė nepageidaujamas poveikis kepenims, pasireiškė ūminio hepatito atsinaujinimas [78]. Ryšium su hepatotoksiškumu Jungtinėse Amerikos Valstijose ir Europos Sąjungoje, narkotikų vartojimas apsiriboja bendruomenei įsigytą pneumoniją, kurios patogenai yra atsparūs kitiems antibiotikams.

Fluorokvinolonai

Vidutiniškai padidėjęs serumo ALT kiekis laikomas fluorochinolonų grupiniu poveikiu. Sunkusis BOB, pastebėtas vartojant trovafloksaciną ir iš rinkos pašalintą temafloksaciną, yra susijęs su difluorfenilo radikalo buvimu jų struktūroje. Kiti fluorochinolonai, netgi vartojami pacientams, kuriems buvo pradinės kepenų ligos, įskaitant ilgalaikį gydymą kaip anti-tuberkuliozės gydymo būdą, retai sukėlė ryškias hepatotoksines reakcijas [12, 79, 80]

Atsižvelgiant į didžiulį narkotikų vartojimo šioje grupėje skaičių, manoma, kad hepatotoksinių reakcijų, ypač sunkių, vartojant fluorokvinolonus, dažnis yra labai mažas [11]. Pvz., Farmakologinio budrumo Prancūzijoje duomenimis, hepatito, nekrozės ir kepenų nepakankamumo dažnis yra mažesnis nei 1 atvejis 5 milijonams levofloksacino receptų [81]. Moksifloksacino vartojimo metu gali padidėti hepatotoksinių reakcijų rizika. Klinikinių tyrimų duomenys ir farmakologinio budrumo duomenys rodo, kad kepenų fermentų koncentracija padidėja maždaug 1-5% pacientų [82]. Literatūroje apibūdinami bent 9 mirties atvejai dėl BOB vartojant šį vaistą [10]. Kepenų nepakankamumo atvejai, įskaitant tuos, kurie yra mirtini rezultatai, aprašyti naudojant kitus fluorokvinolonus, ypač ciprofloksaciną ir levofloksaciną. Hepatoceliuliniai pažeidimai hemifloksacino vartojimo metu dar nebuvo aprašyti, tačiau jie mano, kad tai visų pirma lemia jo trumpalaikis buvimas rinkoje [10].

Aminoglikozidai

Savo hepatotoksinio poveikio aminogliklino rūgšties potencialas yra mažas arba visiškai nėra [10], tačiau yra pranešimų apie atskirus rimtų BOB atvejų jų vartojimą [83]. Pacientai, serganti kepenų liga, padidina nefrotoksinių aminoglikozidų reakcijų riziką [84].

Tetraciklinai ir glicilciklinai

Kaip aukščiau minėta, vartojant didelę tetraciklinų dozę į veną, yra didelė hepatotoksinio poveikio rizika, tačiau vartojant nedideles dozes per burną, šios grupės vaistai labai retai sukelia BOB. Viename tyrime BOB dažnis buvo 1 atvejis 18 milijonų paros dozių, kitoje - 3,7 atvejai 100 000 vartotojų arba 1,5 atvejai 100 000 receptų [23, 85]. Tipiškas kepenų pažeidimas, kurį sukelia didelės intraveninės dozės, yra mikrovezikulinė steatozė, o mažos geriamosios dozės yra cholestazė [10]. Minociklinas, neregistruotas Rusijos Federacijoje kartu su nitrofurantoinu, dažniausiai tarp antibakterinių vaistų sukelia lėtinį autoimuninį hepatitą [86].

Naudojant neseniai pasirodžiusį rinkoje gliciciklino grupių, kurie yra artimas tetraciklinams, grupė, tigeciklinas BOB dar nebuvo aprašytas [10].

Sulfonamidai ir ko-trimoksazolas

Sulfonamidai ir ko-trimoksazolas gali sukelti kepenų ląstelių cholestazę ir nekrozę. Bandomojo tyrimo atveju BOB vystymosi su sulfonamidais galimybės buvo 11,4, hospitalizacijų skaičius milijonui pacientų, gydytų 10 dienų gydymo kursu, buvo 4,8 atvejai [56]. Labiausiai hepatotoksinis šios grupės vaistas yra sulfasalazinas [10]. Remiantis Didžiosios Britanijos tyrimo duomenimis, kepenų nepageidaujamų reakcijų dažnis, kai jis vartojamas, yra 1 iš 1000 vartotojų ir yra panašus į amoksicilino / klavulanato poveikį [23]. Dauguma sulfonamidai hepatotoksinių reakcijos yra lengvos ir samorazreshayutsya keletą savaičių po pasitraukimo, bet aprašyta ir sunkios nepageidaujamos reakcijos, įskaitant atvejus, žaibiškos kepenų nepakankamumas, kai taikomas kotrimoksazolo [87, 88]. Sulfonamidų hepatotoksinių reakcijų rizika yra didesnė lėtiniuose acetilatoriuose [89].

Linkosamidai

Labiausiai ištirtas narkotikas linoksamidų grupėje yra klindamicinas. Jis pasižymi mišraus tipo kepenų pažeidimu [10]. 50% pacientų stebimas asimptomumas ALT koncentracijos padidėjimui, kuris, nepaisant tolesnio gydymo, vėl pasiekiamas normaliai [2]. Sunkusis Bobas yra retai pastebėtas [90].

Oksazolidinonai

Ilgalaikio gydymo linzolidu atveju buvo aprašytas vienas sunkus kepenų nepakankamumas ir pieno rūgšties acidozė, o kepenų biopsijos metu buvo nustatyta mikroveikuliarinė steatozė [91]. Ši žala susijusi su mitochondrijų disfunkcija vaisto poveikiu [92].

Nitrofuranai

Labiausiai ištirtas narkotikas šioje grupėje yra nifurantoinas. Jis gali sukelti ūmų (arba granuliacinis cholestazinei), hepatito B [56] arba chroniško autoimuniniu hepatitu su formavimo, prieš branduolio antikūnų, antikūnų lygiųjų raumenų, hypergammaglobulinemia ir tipiškas histologinis [86]. BOB dažnis mažas - apie 0,0003% [2]. Vienas iš pagrindinių rizikos veiksnių laikomas ilgalaikiu vaisto vartojimu (daugiau nei 10 dienų). Prognozė paprastai yra gera, paprastai narkotikų panaikinimas sparčiai tobulėja. Hepatopatijos reakcijos dažniausiai apibūdinamos moterims, tačiau tai susiję su vyraujančiu nitrofurantoino vartojimu šiai pacientų kategorijai, siekiant išvengti ir gydyti nekomplikuotas šlapimo takų infekcijas.

Kiti antibakteriniai vaistai

Hiperbilirubinemija yra dažniausiai pasitaikantis šalutinis poveikis, kai ilgą laiką vartojamas fuzidino rūgštis [93]. Tai gali sukelti dozei priklausomas cholestazines reakcijas, ypač vartojant į veną. Remiantis šiais pažeidimais gali būti du mechanizmai, dėl kurių žolelių ekskrecija gali būti pažeista vaisto poveikiu [94].

Nitroimidazolo dariniai, įskaitant plačiausiai vartojamą šios grupės vaistą metronidazolą, labai retai susiję su hepatotoksiniu poveikiu, ypač sunkiu. Be turima literatūra yra tik vienas pranešimas apie žaibišką kepenų nepakankamumą, esant jauna moteris su gelta taikymo istorijoje gauti šio narkotiko [95], taip pat keturis pranešimus apie vidutinio sunkumo arba sunkus toksinis poveikis kepenims, įskaitant bylas, kurios kepenų transplantacija dėl didžiulio poūmiam nekrozės plėtrą, pacientams, gydomiems kartu su metronidazolu ir spiramicinu [73].

Naudojant chloramfenikolį, retai pasitaiko cholestazės ir gelta. Kadangi vaistų vartojimas per kelis dešimtmečius yra griežtai apribotas daugelio šalių dėl rimtų hematologinių reakcijų, jo farmakopemidemiologinių tyrimų, atliktų daugiausia Šiaurės Amerikos ir Vakarų Europos šalyse, negalima įvertinti dėl hepatotoksinių reakcijų. Chloramfenikolis yra kepenų mikrosominių fermentų inhibitorius, todėl dėl sąveikos su vaistiniais preparatais gali padidėti hepatotoksinio poveikio rizika.

Išsamesnis hepatotoksinių reakcijų aprašymas naudojant antibakterinius vaistus pateikiamas lentelėje. (žr. lentelę "Dažniausiai vartojamų antibakterinių vaistų keliamų hepatotoksinių reakcijų dažnis ir charakteristikos", 32-33 psl.).

Taigi, antibakteriniai vaistai, nepaisant gana mažo hepatotoksinių reakcijų dažnumo, ypač sunkių, dažniausiai gali būti BOB priežastis. Nustatant antibiotikus, reikia atsižvelgti į žinomus rizikos veiksnius, įskaitant specifinių vaistų charakteristikas (žr. Lentelę "Dažniausiai vartojamų antibakterinių preparatų sukeltų hepatotoksinių reakcijų dažnis ir charakteristikos" [10] "32-33 puslapiuose). Daugeliu atvejų antibiotikų hepatotoksinės reakcijos yra ypatingos savybės ir todėl jų negalima numatyti, kol nustatomi genetiniai veiksniai, skatinantys jų vystymąsi, o farmakogenetiniai tyrimai yra įprastam naudojimui, pagrindinis sunkių PPC prevencijos priemonių tikslas yra įspėti gydytojus ir pacientus hepatotoksinio poveikio požymiai ir, jei jie atsiranda, greitas vaisto pašalinimas [10].

Literatūra

  1. Andrade R. J., Lucena M. I., Fernandez M. C. et al. Narkotikų sukeltas kepenų pažeidimas: antagonista registras per 10 metų / // Gastroenterologija. 2005; 129: 512-21.
  2. Leitner J.M., Graninger W., Thalhammer F. Antibakterinių medžiagų hepatotoksiškumas: Pathomechanisms ir klinikiniai // Infekcija. 2010; 38: 3-11.
  3. Mengoli, M., Parmeggiani, D., Mengoli, M. C. ir kt. Narkotikų sukeliamas hepatotoksinis poveikis: klinikiniai ir biocheminiai 26 ligoniai // Recenti Prog Med. 2011 m. Birželis; 102 (6): 253-260.
  4. Biour M., Jaillon P. Vaistų sukelta kepenų liga. Pathol Biol (Paryžius). 1999; 47: 928-937.
  5. Bell L. N., Chalasani N. Epidemiologija Idiosinkratinių vaistų sukeltų kepenų traumos // Semin Liver Dis. 2009; 29 (4): 337-347.
  6. Robles, M., Toscano, E., Cotta, J. et al. Antibiotikų sukeliamas toksinis poveikis kepenims: mechanizmai, klinikiniai požymiai ir priežastinis ryšys // Curr Drug Saf. 2010 liepos 2 d.; 5 (3): 212-222.
  7. Petronijevic M., Ilic K., Suzuki A. Narkotikų sukeliamas hepatotoksinis poveikis: duomenys iš Serbijos farmakologinio budrumo duomenų bazės // Farmakopemidemiolo narkotikų sauga. 2011 m. Balandis; 20 (4): 416-423.

Dėl likusios nuorodų sąrašo kreipkitės į redaktorių.

E. A. Ушкалова *, medicinos mokslų daktaras
E. A. Korovjakova **, kandidatas medicinos mokslų daktaras

* FSBI SC AgiP, vardu Rusijos Federacijos sveikatos ir socialinės plėtros ministerijos akademiko V. I. Kulakovo,
** RUDN, Maskva

Efektyvus vaistų hepatito gydymas

Žinoma, kad daugelis farmakologinių narkotikų turi vadinamąjį dvigubą poveikį. Viena vertus, jie veiksmingai susidoroja su negalia, kita vertus, jie neigiamai veikia daugelio organų, ypač kepenų, funkcionavimą. Taigi po to, kai ilgai arba nepagrįstai naudojami, pavyzdžiui, citostatikai, antibiotikai ar kai kurie kiti vaistai, yra didelė tikimybė ir rizika susirgti vaistų hepatitu. Diagnozė ir veiksmingas vaistų hepatito gydymas reikalauja kruopštaus požiūrio.

Be tinkamo gydymo, ilgalaikis vaistų sukeltas kepenų pažeidimas gali sukelti kepenų fibrozę, cirozę, kepenų navikus ar kepenų nepakankamumą. Narkotikų sukeltos hepatito gydymą vykdo "EXCLUSIVE" klinikos specialistai, remdamiesi savo dienos ligonine arba paciento pageidavimu - ambulatoriškai. Terapijos metu gydytojai naudoja saugius ir efektyviausius metodus ir vaistus, kurie užtikrina teigiamą rezultatą per trumpiausią įmanomą laiką.

Pagrindiniai hepatotoksiniai vaistai ir hepatotoksiniai nuodai

Žalingo vaisto poveikio mechanizmas

Pažeidimo tipas
ir pastabos

Azatioprinas

Jis turi tiesioginį toksinį poveikį dažniausiai trečios akies acinuso zonos hepatocitams, intrahepatinių tulžies latakų cholangiocitams, galvos (centrinės) akies venų, esančių trečiosios akies acinuso zonoje ir tarpsieninių kepenų venų, endotelio ląstelėse. Tai sukelia bilirubino transportavimą iš hepatocitų (parenhiminio kanaliko cholestazės) ir obstrukciją iš kepenų išsivylusio veninio uždegimo

Mišrus (padidėjęs AlAT, AsAT, ALP ir bendro bilirubino aktyvumo lygis). Sumažėjęs kepenų venų endoflebitas. Peliosis ir perisinusoidinė fibrozė. Venų okliuzinė liga. Post-sinusoidinė portalinė hipertenzija. Budd-Chiari sindromas

Jis turi tiesioginį toksinį poveikį hepatocitams.

Hepatoceliulinis (padidėjęs AlAT ir AsAT aktyvumo lygis)

Jis turi tiesioginį toksinį poveikį intrahepatinių tulžies latakų hepatocitams ir chalangiocitams, dėl kurio gali sutrikti bilirubino transportavimas iš hepatocitų (parenchimato ir kanalėlių cholestazės)

Mišrus (išlyginimas

AlAT, AsAT, ALP ir bendras bilirubino aktyvumas)

Jis turi tiesioginį toksinį poveikį intrahepatinių tulžies latakų hepatocitams ir cholangiocitams, dėl to sutrinka bilirubino transportavimas iš hepatocitų (parenhiminio kanaliko cholestazės). Sukelia kepenų lervų makrofagų ir limfų infiltraciją

Mišrus (padidėjęs AlAT, AsAT, ALP ir bendro bilirubino aktyvumo lygis). Kepenų granulomatozė

Jis turi tiesioginį toksinį poveikį hepatocitams, kai kuriais atvejais - dėl intrahepatinių tulžies latakų cholangiocitų. Sukelia kepenų riebalinę distrofiją

Hepatoceliulinis (padidėjęs AlAT ir AsAT aktyvumo lygis), kai kuriais atvejais - cholestazinis (padidėjęs ALP aktyvumas ir bendrasis bilirubinas). Steatohepatitas (fosfolipidozė)

Jis turi tiesioginį toksinį poveikį intrahepatinių tulžies latakų hepatocitams ir chalangiocitams, dėl kurio gali sutrikti bilirubino transportavimas iš hepatocitų (parenchimato ir kanalėlių cholestazės)

Mišrus (AlAT, AsAT ir ALP aktyvumo lygių padidėjimas)

Sukelia imuninės sistemos (imunoglobulino E) žalą intrahepatinių tulžies latakų cholangiocitams (citotoksinis atsakas nukreipiamas į cholangiocitų membranos komponentus). Sukelia sutrikimų transportuojant bilirubino iš hepatocitų

Cholestatikas (šarminės fosfatazės ir bendrojo bilirubino aktyvumo padidėjimas). Karščiavimas, odos išbėrimas, eozinofilija

Jis turi tiesioginį toksinį poveikį intrahepatinių tulžies latakų hepatocitams ir cholangiocitams

Mišrus (AlAT, AsAT ir ALP aktyvumo lygių padidėjimas)

Tai sukelia intrahepatinių kraujagyslių dystoniją, dėl kurios išeminė hepatocitų 3-ojo kepenų acinuso zonos ir chroniškų tulžies latakų cholangiocitų išemine išemija

Mišrus (AlAT, AsAT ir ALP aktyvumo lygių padidėjimas)

Jis turi tiesioginį toksinį poveikį intrahepatinių tulžies latakų hepatocitams ir cholangiocitams

Mišrus (AlAT, AsAT ir ALP aktyvumo lygių padidėjimas)

Jie turi tiesioginį toksinį poveikį intrahepatinių tulžies latakų cholangiocitams ir sutrikdo bilirubino transportavimą iš hepatocitų ("stagnuojančio" tubulinio cholestazės). Sukelkite 1-osios akies acinuso zonos sinusoidų fokusavimą. Jie turi onkogeninį poveikį, didina hepatoceliulinį vėžį, kepenų adenomą ir angiosarkomą

Cholestatikas (šarminės fosfatazės ir bendrojo bilirubino aktyvumo padidėjimas). Peliosis ir perisinusoidinė fibrozė. Su ilgesniu (daugiau nei 12 mėnesių) priėmimu sinusoidinė portalinė hipertenzija gali išsivystyti

Jie turi tiesioginį toksinį poveikį intrahepatinių tulžies latakų cholangiocitams ir sutrikdo bilirubino transportavimą iš hepatocitų ("stagnuojančio" tubulinio cholestazės). Jie turi onkogeninį poveikį, pagreitina įvairių kepenų navikų susidarymą.

šarminės fosfatazės ir bendro bilirubino aktyvumo lygis). Peliosis ir perisinusoidinė fibrozė (sinusoidinė portalinė hipertenzija)

Didelėse (> 140 mg / kg) dozėse sukelia toksinio metabolito N-acetil-p-benzohinono kaupimąsi, kuris paveikia hepatocitus ir sukelia trečios akių acini zonos nekrozę. Sukelia kepenų riebalinę distrofiją

Hepatoceliulinis (padidėjęs AlAT ir AsAT aktyvumo lygis). Makrovezikolo steatozė

Sutriksta mitochondrijų akių kvėpavimo procesas hepatocituose (mitochondrinė citopatija), beta oksigenacija sukelia laktato acidozę ir intraląstelinį trigliceridų kaupimąsi. Sukelia kepenų riebalinę distrofiją kartu su makrofagų ir limfoidine infekcija kepenų lervoms

Mikrovemikulinis steatozė. Kepenų granulomatozė

Baclofenas

Jis turi tiesioginį toksinį poveikį hepatocitų ir intracellular organellų membranoms.

Hepatoceliulinis (trumpalaikis ALT ir ASAT aktyvumo lygis)

Valproeva

rūgštis

Jis turi tiesioginį toksinį poveikį hepatocitams. Sutriksta mitochondrijų akių kvėpavimo procesas hepatocituose (mitochondrinė citopatija), beta oksigenacija sukelia laktato acidozę ir intraląstelinį trigliceridų kaupimąsi. Sukelia kepenų riebalinę distrofiją (1-osios zonos hepatocitų masinio nutukimo ir hepatocitų nekrozės akies kepenų zonoje)

Hepatoceliulinis (padidėjęs AlAT ir AsAT aktyvumo lygis). Mikrovemikulinis steatozė

Jis turi tiesioginį toksinį poveikį intrahepatinių tulžies latakų hepatocitams ir cholangiocitams, sutrikdo bilirubino transportavimą iš hepatocitų

Mišrus (padidėjęs AlAT, AsAT, ALP ir bendro bilirubino aktyvumo lygis). Ūminis vaistas nuo hepatito

Jis turi tiesioginį toksinį poveikį galinių kepenų venulų endoteliocitams ir tarpsieninių venų, apsunkina venų ištekėjimą iš kepenų

Sumažėjęs kepenų venų endoflebitas, venų okliuzinė liga. Post-sinusoidinė portalinė hipertenzija

Su ilgesniu (daug mėnesių) priėmimu sukelia Ito riebalų kaupimo ląstelių hiperplaziją. Suaktyvina strėlės ląsteles, pagreitina fibrozę

Kepenų fibrozė. Presinusoidinė ir sinusoidinė portalinė hipertenzija

Halotanas

Jis sukelia imuninės sistemos (imunoglobulino E) hepatocitų pažeidimą (citotoksinis atsakas nukreipiamas į hepatocitų membranos komponentus) iki akies acini trečiosios zonos tiltelio panašios nekrozės. Pakartotinis vartojimas (ypač moterų su antsvoriu) gali sukelti didžiulę kepenų nekrozę ir silpną kepenų nepakankamumą.

Hepatoceliulinis (padidėjęs AlAT ir AsAT aktyvumo lygis). Ūmus toksiškas hepatitas. Karščiavimas, odos išbėrimas, eozinofilija

Kas yra hepatotoksinis poveikis?

Hepatotoksinis poveikis yra cheminių junginių sugebėjimas sutrikdyti kepenų ląstelių struktūrą ir funkciją. Bet kokių vaistų vartojimas gali neigiamai paveikti vidaus organų darbą, tačiau nereikia laikyti vaistų vartojimo kaip galimo žalos.

Hepatotoksinis poveikis: ką reiškia

Žmogaus kūnas reaguoja į narkotikus kaip sveikas medžiagas. Todėl daugybė organų ir audinių, įskaitant kepenis, paverčia cheminius junginius į formas, tinkamas išgauti per šlapimą ar tulžį. Dėl to jų struktūra ir savybės keičiasi.

Cheminių reakcijų perėjimas apibūdinamas metabolitų susidarymu tam tikruose transformacijos etapuose, kurių biologinis aktyvumas neigiamai veikia ląsteles.

Hepatotoksinis poveikis yra cheminių medžiagų, įskaitant tas, kurios patenka į narkotikus, savybė, turi žalingą poveikį kepenims.

Rūšys

Yra narkotikų, kurių didelės dozės visada yra toksiškos. Jie gali būti atskleisti bandymais su gyvūnais. Kitos medžiagos nesukelia hepatotoksinio sindromo empiriškai, tačiau nedaugelis jų vis dar yra linkę.

Praktiškai tai ne visada įmanoma nustatyti liniją tarp dviejų narkotikų grupių šiuo pagrindu, tačiau 1978 m. Jie tai padarė pabrėždami du kepenų pažeidimo tipus, pagrįstus hepatotoksiškumo mechanizmais:

  • toksiškas;
  • nuspėjamas;
  • priklausoma nuo dozės;
  • eksperimentuoti;
  • veikia kitus organus;
  • susidaro toksiški metabolitai.

Tai apima: paracetamolį, aspiriną, estrogeną ir kitus.

Paracetamolio metabolizmas yra kiekybiškai ribotas. Perdozavimo atveju yra susijęs papildomas jo transformacijos kelias kartu su reaktyviojo metabolito išsiskyrimu. Normalios jo molekulių koncentracijos neutralizuojamos susiejant su antioksidantais, tačiau esant didelėms koncentracijoms jis pradeda jungtis prie kitų baltymų, kenkia hepatocitams.

  • idiosinkratiškas;
  • nenuspėjamas;
  • nepriklausomai nuo dozės;
  • neatsirado eksperimentuose
  • pagrindinis patogenezinis mechanizmas yra imuniniai sutrikimai.

Preparatai: eritromicinas, izoniazidas, halotanas, chlorpromazinas.

Priežastys

Kepenų jautrumas cheminiams junginiams yra dėl jo funkcijų ir vietos. Medikamentai iš virškinamojo trakto patenka į vaistą ir vaistų bei kitų ksenobiotikų metabolizmą, jų neutralizavimą ir išvedimą. Kepenys taip pat yra linkę į deguonies badą, todėl jis yra jautrus vaistams, kurie pažeidžia kepenų kraujotaką.

Bet koks vaistas gali būti hepatotoksinis, bet skirtingi žmonės nėra linkę į narkotikų žalą kepenims.

  • neteisinga dozė;
  • ilgas vaistų vartojimas;
  • polypharmacy (daugelio vaistų skyrimas tuo pačiu metu);
  • inkstų liga;
  • genetinė polinkis.

Pagrindinis rizikos grupės veiksnys yra pagyvenę žmonės, turintys fibrozę, cirozę, hepatitą ar kitas ligas. Daugelio vaistų vartojimas dėl amžiaus sutrikimų, mažėja kepenų masė, mažėja jo aktyvumas, visa tai silpnina vaistų metabolizmą, padidina jų toksiškumą.

Lėtinis alkoholio vartojimas sukelia kepenų audinio nekrozę ir cirozę. Dėl to organizmas tampa ypač pažeidžiamas dėl vaistų vartojimo.

Moterys medicinines ligas dažniau nei vyrai. Ypač nėštumo metu.

Kai kurie vaistiniai augalai, kurių sudėtyje yra alkaloidų (balerijono, paprasto), pulegono (citrinos balzamo ir mėtų), flavonoidų (dubrovnikų), katechino (žaliosios arbatos), safrolio (sassafraso), taip pat turi hepatotoksinį poveikį. Jie prisideda prie cirozės, hepatito, kepenų vėžio.

Simptomai

Galimas asimptominis ligos eiga, tačiau dažniau medicininis pažeidimas primena klinikines kepenų ligos simptomas.

  • oda ir akių baltymai geltonai;
  • yra virškinimo sistemos sutrikimų;
  • bendrasis negalavimas;
  • pilvo skausmas.

Ūminis vaistas nuo hepatito

Pirmiausia yra virškinimo sutrikimas, alerginės reakcijos į vaistą, nuovargis. Su liga plinta šlapimo tamsėjimas ir išmatų švelninimas, kepenų padidėjimas ir švelnumas palpacijos metu. Su narkotiko panaikinimu turi toksinį poveikį, simptomai greitai praeina. Didelis mirtingumas.

Steatohepatitas

Susijęs su ilgalaikiu vaistų vartojimu, nutraukus vaisto vartojimą, simptomai išlieka.

Lėtinis vaistų hepatitas

Jis būdingas staigiu, kai vaistas yra atšaukiamas, greitai pasireiškia hepatotoksinis poveikis. Simptomai yra panašūs į alkoholio kepenų pažeidimą.

Didelis kepenų nepakankamumas

Tai sukelia encefalopatiją - smegenų ligą, krešėjimo sutrikimą ir kitus medžiagų apykaitos sutrikimus. Priežastys dažniausiai yra paracetamolio perdozavimas.

Gydymas

Pirma, vaistas, turintis hepatotoksines savybes, yra atšauktas. Sunku sužinoti, dėl kurio vaistų atsirado sutrikimas, ypač sudėtingos terapijos metu, o gydymo nutraukimas gali pakenkti paciento gyvenimui.

Pagrindiniai hepatotoksiniai vaistai: paracetamolis, nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai, antimikrobiniai vaistai.

Vienas iš gydymo tikslų - išlaikyti pažeisto organo ląstelių homeostazę ir padidinti kepenų atsparumą cheminiams poveikiams. Šiems preparatams skirtos priemonės priklauso hepatoprotektorių grupei, kurios savybės yra tokios:

  • Visiškas absorbcija.
  • Uždegimo mažinimas.
  • Labai aktyvių metabolitų eliminacija.
  • Kepenų regeneracijos stimuliavimas.
  • Netoksiškas.
  • Padidėja tulžies cirkuliacija.

Šios savybės yra: Legalon, Carsil, Gepabene, Silegon, Silibor, Leprotek. Preparatų iš sąrašo sudėtyje yra silimarinų iš pieno dumplių vaisių. Jie didina fermentinį ląstelių aktyvumą, mažina toksiškų metabolitų kiekį. Silimarinas yra galingas antioksidantas, todėl jo funkcija apima laisvųjų radikalų prisijungimą. Priėmimas turi priešuždegiminį poveikį, padidina ląstelių regeneracijos lygį, slopina toksinų absorbciją.

Ursofalk, Ursosan - yra ursodeoksicholio rūgštis. Tai netoksiškas, tirpsta vandenyje, tai yra, jis lengvai išsiskiria iš kūno. Turi membraną stabilizuojančių savybių. Skatina pašalinti toksines medžiagas iš kepenų.

Sunkiais atvejais gydymas atliekamas stacionaruose, trukmė 3-4 savaites ar kelis mėnesius, priklausomai nuo paciento būklės.

MEDIAJASTIKI

Kepenų žudymo vaistai

Kepenys krenta ne tik alkoholikams. Lėtinis hepatitas, riebalų infiltracija, cirozė, kepenų patinimas ir netgi kepenų koma gali paveikti visiškai sveikas žmogus - reikia tik gaišti, hepatotoksinį vaistą.

Vaistų, kurie sunaikina mūsų kepenis, sąraše yra daugiau nei 1000 vaistų. Jis turi pagarsėjantį aspiriną, flukonozolį su ibuprofenu ir netgi vitaminu A.

Visi hepatotoksiniai vaistai (žr. Sąrašą žemiau) gali būti suskirstyti į dvi grupes:

Pirmasis, ilgiau ir ilgiau laikytis - tuo blogiau bus (pvz., Aspirinas, paracetamolis). Tačiau jų neigiamas poveikis yra gana nuspėjamas.

Antrasis gali būti imtasi vieną kartą ir sunaikinti kepenis amžinai. Sunku nuspėti, nes gali veikti per daug veiksnių, įskaitant genetinius ir aplinkos veiksnius. Ypač nenuspėjamas naujų vaistų poveikis, nes jų atsiradimas praėjo mažiau nei 5 metus.

Kraujo tyrimai gali atsirasti dėl kepenų pažeidimo dėl vaistinių preparatų: padidėja transaminazės AST, ALT, GGTP ir bilirubino kiekis. Gelsvos akies simptomai gali atsirasti su akių ir akies oda bei šlapimu.

Todėl šiuos vaistus reikia vartoti reguliariai tikrinti ir stebėti kepenis.

Be to, po hepatotoksinių vaistų vartojimo būna daug veiksnių, dėl kurių labai padidėja jūsų galimybė likti be kepenų.

  • Alkoholis ir cigaretės kartais padidina visų vaistų, net visiškai nekenksmingų, hepatotoksiškumą.
  • Moteriška lytis Moterų kepenis daug dažniau sunaikina narkotikų veiksmai nei vyrams.
  • Vaikai ir senatvė. Pavyzdžiui, aspirinas NĖRA skiriamas vaikams.
  • Antsvoris
  • Genetinis jautrumas kepenų metabolizmo sutrikimams.
  • Viršijus dozę, beveik visada proporcingai padidėja toksinis vaisto poveikis kepenims.
  • Ilgalaikis vartojimas.
  • ŽIV infekcija ir hepatitas C.
  • Kartu vartojame kelis vaistus, kurie blogai sąveikauja tarpusavyje.
  • Autoimuninės ligos, tokios kaip raudonoji vilka, reumatoidinis artritas.
  • Priėmimas tuščiu skrandžiu.
  • Inkstų liga.

Jei sirgote ar sirgote hepatitu (A, B, C), tada kyla rizika dėl vaistų sukelto hepatito! Turėtumėte būti ypač atsargūs dėl narkotikų pasirinkimo.

Kas padės sutaupyti kepenų?

- Atsisakymas leisti narkotikus, jei jo priėmimas nėra labai pagrįstas. Pagalvokite apie 150 kartų, prieš pradėdami gerti paracetamolį ir paimkite Panadol kūdikiui - jis parodo hepatotoksinį poveikį net gydomosiomis dozėmis. Atsargiai naudokite pieno priemones: jie negali gerti be konsultacijos su gydytoju ir nekontroliuojamai.

- Prieš vartodami vaistą, atidžiai perskaitykite anotaciją, kad vartojate kontraindikacijų, kepenų funkcijos sutrikimų ir sąveikos su kitais vaistais. Šiuo požiūriu gydytojai neturėtų būti skaičiuojami - jie yra susipažinę su farmakologija, o dažniau jie nurodo tai, ką jie patys matė reklamoje arba kurių medus. Atstovas jiems pažadėjo daugiau.

-Apsvarstykite hepatotoksinius veiksnius.

-Niekada neskirkite vaistų su sultimis, ypač obuolių, greipfrutų ar apelsinų.

Atsargiai perskaitykite hepatoksicinių vaistų sąrašą (jis nuolat atnaujinamas).