Tyrimai, kaip atkurti imunitetą nuo lėtinės hepatito C infekcijos

Dietos

Hepatito C virusas infekuoja kūno imuninę sistemą, todėl T-ląstelės nesugeba atlikti savo funkcijų. Naujas gyvūnų modelių tyrimas rodo, kad baltymų, reikalingų viruso gyvybei, blokavimas gali sukelti imuninės sistemos funkcijos atkūrimą, kuris leis organizmui kovoti su infekcija. Darbas, kurį atliko Nationwide Children's Hospital ir Emory universiteto mokslinių tyrimų instituto komandos, buvo paskelbtas internete rugpjūčio 26 d. Nacionalinės mokslų akademijos Proceedings.

Ankstesni tyrimai parodė, kad gydymas antikūnais, kurie slopina baltymą, vadinamas programuotu ląstelių mirties baltymu PD-1, gali susilpninti navikus, kai jis vartojamas žmonėms. Vaikų ir imuniteto centro Nacionalinės vaikų ligoninės centro direktorius Kristopheras Walkeris, doktorantas, pažymi, kad šis naujas darbas rodo, kad PD-1 antikūnų naudojimas gali būti vienodai veiksmingas. hepatito C ir kitų lėtinių žmogaus virusinių infekcijų gydymui.

PD-1 yra reguliuojantis baltymas, skatinantis normalią imuninės sistemos funkcionavimą. Paprastai šis baltymas veikia kaip "jungiklis", kuris išjungia imuninį atsaką, kai kontroliuojamas infekcijos poreikis. Kai kurie virusai, tokie kaip hepatito C virusas (HCV), paveikia PD-1 taip, kad T ląstelės praranda gebėjimą kovoti su infekcija, vadinamą "T-ląstelių nykimo" būklę. Rezultatas yra visą gyvenimą išsaugoti HCV kepenyse, padidinantys riziką susirgti ciroze, kepenų vėžiu ir kitomis sunkiomis ligomis.

Tyrėjai ištyrė kartotinių dozių antikūnų į PD-1 poveikį lėtinėms HCV infekcijoms gyvūnams. Nepaisant to, kad atsakymai buvo dviprasmiški, viename gyvūne buvo labai padidėjęs T-ląstelių aktyvumas prieš HCV kepenyse, taip pat labai sumažėjo viruso kiekis. Atidesnis tyrimas parodė, kad šis gyvūnas prieš gydymą turėjo keletą HCV specifinių T-ląstelių kepenyse, o tai gali reikšti, kad gydymo sėkmė priklauso nuo HCV specifinių T-ląstelių kiekio kepenyse prieš gydymą.

"Mes manome, kad šių T ląstelių kepenys jau daugelį metų buvo pernelyg mažos, kad būtų galima nustatyti, tačiau jų skaičius po gydymo gali padidėti", - sako dr. Walkeris. - Gyvybėje, kuri reagavo į gydymą, stiprus atsakas buvo pastebėtas ankstyvoje ūmioje infekcijos stadijoje. Tai reiškia, kad vienas iš prognozuojamų atsako į gydymą su antikūnų prieš PD-1 būdus yra T-ląstelių atsakas ankstyvoje infekcijos stadijoje. "

Kitas įdomus šio tyrimo atskleidimas buvo antikūnų poveikis T-limfocitų CD4 +, T helperio ląstelėms, skatinančioms CD8 + T-killer ląstelių atsiradimą, kurie konkrečiai veikia užkrėstą kepenų ląsteles. Viena iš lėtinės HCV požymių yra CD4 + ląstelių praradimas.

"Mes nežinome, ar PD-1 perduotas signalas yra pagrindinė pagalbinių ląstelių slopinimo mechanizmas, todėl CD4 + pagalbinių ląstelių atsakas išgaunamas netiesiogiai, nes PD-1 signalizavimas taip pat neigiamai veikia helpero ląsteles", - toliau Dr Walker.

"Kadangi dauguma HCV tyrimų šiuo metu yra skirti plėtoti antivirusinį gydymą, tikėtina, kad šie nauji rezultatai gali turėti didesnį poveikį lėtinio hepatito B (HBV) gydymui nei gydant HCV, kuris buvo tiriamas šiame tyrime", - sakė Dr. Walkeris.

"Lėtinis hepatitas B yra dar labiau visuomenės sveikatos problema nei HCV, o tiesioginio veikimo vaistai gali kontroliuoti infekciją, bet nesunaikinti viruso", - tęsia jis. "Atsparumas imunitetui yra brangus tikslas gydant HBV".

Tuo tikslu Dr. Walker komanda planuoja ištirti šiame tyrime pateiktą PD-1 antikūnų terapijos idėją, kuri kartais yra veiksminga ir kartais netinkama. Visų pirma mokslininkai domisi vaidmeniu, kurį T-ląstelių imuninio atsako pobūdis daro prieš gydymo pradžią terapinio atsako atsiradimo metu.

"T-ląstelių imuninio atsako stiprumas gali labai skirtis pirminėje viruso infekcijoje, labai stipriai reaguojant į jo nebuvimą", - teigė dr. Walkeris, kuris taip pat dėsto Ohio valstijos universiteto (Ohio valstijos universitetas) pediatrą ir molekulinę virusologiją, imunologiją ir medicininę genetiką..

"Esant labai stipriai stabiliai reaguoti, paprastai atsiranda viruso atsikratymas. Su mažesniu atsaku virusas išlieka, sako dr. Walker. "Šis tyrimas rodo, kad jei per pradinę infekciją T-ląstelių atsakas buvo geras, tačiau jo nepakako visiškai sunaikinti virusą, po kelių metų PD-1 blokada gali būti veiksminga. TL-ląstelių atsakas yra lengvas pradinėje ūminėje infekcijos stadijoje, todėl PD-1 blokada yra mažiau veiksminga. "

Hepatito C poveikis imuninei sistemai

loading...

Šiuolaikinė medicina žino daugybę patogenų - virusų, parazitų ir bakterijų. Hepatitas C yra tarp virusų, kurie, nurijus, pradeda sunaikinti hepatocitus - kepenų ląsteles. Kūno imuninė sistema pradeda kovoti su liga, o kai kuriems pacientams (maždaug 2-3 iš 10), gana sėkmingai, ūminė hepatito C forma dėl savo imuninės sistemos nesikeičia, todėl tokie žmonės kraujyje susidaro antikūnai, o tai rodo, kad liga.

Imuninės sistemos funkcija

Pagrindinis žmogaus organizmo imuninės sistemos uždavinys - kontroliuoti ląstelių ir makromolekulių pastovumą, taip pat apsaugoti nuo užsienio invazijos (tų pačių virusų). Kartu su endokrinine ir nervine sistema ji kontroliuoja ir reguliuoja beveik visas fiziologines reakcijas, taip užtikrinant kūno gyvybingumą.

Imuninė sistema yra limfinių audinių ir limfomeloidinių organų kompleksas, susijęs su kitomis kūno sistemomis (šlapimo, virškinimo, kvėpavimo organais). Imuninės sistemos organų sąrašas apima: limfmazgius, blužnį, užkietėją ir kaulų čiulpas. Šiame sąraše taip pat yra interepitelio limfocitai, odos limfinės ląstelės, mazgeliai (virškinimo trakto gleivinėse, urogenitaliniame trakte ir kvėpavimo takuose) ir žarnos plokštelės, nosies gerklų tonzilės ir kepenys.

Tai yra kepenys, kuriam tenka vienas iš pagrindinių organų imuninės sistemos vaidmenų, nes šio organo ląstelės neutralizuoja pašalines medžiagas (ksenobiotikus) - toksinus, nuodus ir alergenus, daro juos mažiau pavojingus, taip pat neutralizuoja ir pašalina iš organizmo per daug vitaminų, hormonų ir toksinių medžiagų apykaitos produktų medžiagos (acetonas, etanolis, amoniakas).

Kaip hepatitas C veikia imunitetą

Viena iš pagrindinių hepatito C viruso savybių yra gebėjimas keisti savo genomą, ty jis linkęs į mutaciją. Dėl to, kai imuninė sistema sugeba sunaikinti vyraujančią viruso rūšį, ji pakeičiama vienu iš retų, iki šiol nepasiekiama jau egzistuojančių antikūnų. Dėl to imuninė sistema nesugeba susidoroti su hepatito C virusu: atvirkščiai, ji prisideda prie mažiau paplitusių mutacijų paplitimo, naikindama turimus.

Dėl šios ligos požymių sunku sukurti vakciną, todėl šiuo metu nėra vakcinacijos nuo hepatito C.

Kita vertus, gera imuninė sistema gali turėti reikšmingą poveikį virusui. Taigi, 15% ūmaus hepatito C atvejų jis sunaikina virusą, o lėtiniu būdu jis vidutiniškai trunka iki 20 metų.

Tačiau kūno imuniteto sąveika su hepatito C virusu ne visada ribojama tik atsaku į infekciją kaip svetimą objektą. Lėtinė ligos forma dažnai sukelia sutrikusią sistemos funkcionavimą, kartu su autoimuniniais organų pažeidimais: piktybinėmis limfoproliferacinėmis ligomis, krioglobulinemija.

Kaip sustiprinti imuninę sistemą

Esant hepatitui C, svarbu rūpintis imunitetu ir jį stiprinti:

  • tinkamai maitintis, vadovaujantis gydytojo rekomendacijomis ir pašalinant dietinius aštrus, sūrus ir riebus maisto produktus;
  • nustoti gerti alkoholį;
  • normalizuoti miegą (miegoti 7-8 valandas per parą, ne mažiau);
  • užsiimti vidutine veikla;
  • vengti streso.

Svarbu prisiminti, kad imuniteto stiprinimas nėra vienkartinė procedūra, o sistemingas, sudėtingas procesas. Kaip šio proceso dalis, gydytojai rekomenduoja didinti sveikų produktų, turinčių daug vitaminų, kurie aktyvina žmogaus kūno apsauginius procesus, naudojimą. Šie produktai yra morkos, natūralūs jogurtai ir obuoliai. Taip pat verta atsisakyti kavos, ją pakeičiant vaistažolių užpilu ir vitaminų arbata, pagrįsta rožių klubais, ramunėliais, mėtų.

Tiesioginio veikimo vaistai, išrastas prieš keletą metų ir yra puiki alternatyva interferonui ir ribavirinui, padeda stiprinti imuninę sistemą. Tokie vaistai (Sofosbuviras, Daklatasviras ir Tenofoviras) beveik nesukelia šalutinio poveikio, tačiau tuo pat metu jie parodė didelį veiksmingumą gydant hepatito C viruso 1, 2, 3 ir 4 genotipas, ypač kompleksinio gydymo metu (pvz., Sofosbuviras + Daklatasviras). Jų vienintelis trūkumas yra tai, kad kaina yra per didelė. Tačiau yra sprendimas: Indijos gaminių generiniai produktai (Hepcinat, Natdac, Daclahep, Viread) pristatomi įvairiose interneto parduotuvėse, pavyzdžiui, "India Express". Jie yra kelis kartus pigesni už patentuotus produktus, tačiau jie turi tas pačias veikliąsias medžiagas ir yra ne mažiau veiksmingi nei originalai.

Žinoma, bet kokie vaistai, net "nekenksmingi" maisto papildai, skirti stiprinti imuninę sistemą, turėtų būti vartojami tik prižiūrint gydytojui. Priešingu atveju, priėmimo efektyvumas gali būti sumažintas ir net priešingai nei tikėtasi.

Norėdami sukurti unikalų vaizdą, turite pasirinkti tinkamą kvepalų. Galų gale, aromatas

Kvėpavimo nuo hepatito imuniteto stimuliuojantys metodai

loading...

Taigi, jau pašalinome uždegimą, peristaltika - normalizuota, kraujo sudėtis - šiek tiek pagerėjo.

Atėjo laikas aptarti kovos su virusu problemą - agresoriaus, kurio plitimą mums laikinai pavyko sustabdyti. Mes suprantame, kad jei mūsų imunitetas toliau dirbs taip, kaip dabar, visi mūsų pasiekimai neišvengiamai bus laikini. Galbūt nieko nebus. Kaip jau minėta, organizmo imuninė sistema ir jos darbo principai yra vieni iš mažiausiai tirtų žmogaus kūno mokslo sričių. Todėl daugelis eksperimentų su ja baigiasi katastrofiškomis - autoimuninėmis ligomis, lėtinių problemų paūmėjimu, padidėjusia tendencija naujoms infekcijoms.

Taigi negalime tvirtinti patyrusių imunologų vaidmens. Tačiau problema yra ta, kad patys imunologai to negali reikalauti. Kadangi mes turime veikti labai atsargiai, mes neturime nieko paklausti patarimo, tarkime, keletą žodžių apie kiekvieną iš dabartinių imuniteto stimuliatorių.

Pirmiausia paaiškinkite terminiją. Yra keletas medžiagų, kurios veikia imuninę sistemą, rūšys:

  • imunomoduliatoriai yra vaistai, kurie atkuria imuninės gynybos nuorodų, kurie dėl kokių nors priežasčių yra pažeisti arba trūksta, aktyvumas. Tai reiškia, kad šios medžiagos modeliuoja ir kompensuoja imuniteto normą tais atvejais, kai yra pažeidimas ir jis yra specifinis. Immunomoduliatoriai yra ypač svarbūs ŽIV ir AIDS gydymui;
  • Imunostimuliatoriai - tai vaistai ir medžiagos, skatinančios visas imuninės sistemos dalis dirbti vienu metu. Jie padidina aktyvumą, kai nėra specifinės disfunkcijos, tačiau imuninės sistemos veikla yra depresija. Todėl tokios apsaugos rezultatas palieka daug norimų rezultatų. Stimuliatoriai naudojami dažnosioms, bet skirtingoms kūno infekcijoms gydyti, ypač jei paciento polinkis susirgti, kartu su silpnu imuniniu atsaku į invaziją;
  • imunomoduliatoriai yra taškinės poveikio medžiagos. Jie naudojami tais atvejais, kai "blogo" sektoriaus imuniteto darbas yra žinomas, ir jis yra vienas. Tai yra, kai pažeidimas nėra sudėtingas, tačiau vienas pažeidimas, kuris neturi pastebimo poveikio kitiems saugumo elementams. Šios klasės vaistai neseniai vis dažniau naudojami onkologijoje, gydant piktybinius navikus;
  • galiausiai, kas jau yra imunosupresantai, mes jau žinome. Tai yra medžiagos, kurios, jei reikia, gali slopinti imuniteto darbą. Yra tik du tokie atvejai. Pirma, paciento liga yra autoimuninio proceso pasekmė, kai imuninė sistema turi tam tikrą alerginę reakciją, nukreipta ne į išorinį dirginantįjį, o į kūno organų ląsteles. Ir antrasis: jei pacientas buvo donorų organų arba. audiniai. Nepriklausomai nuo to, kuriuose organuose ar audiniuose buvo pakeista ir kokia apimtimi, transplantacijos pacientai yra pasmerkti iki jų dienų, norėdami gauti vaistus, kurie slopina imuninį atsaką. Kuris iš pirmiau minėtų lėšų tipų yra svarbiausias mūsų atveju? Mes tiksliai nežinome. Kadangi jie nebepatikrina, ar hepatito virusai yra tokie pat paprasti kaip ir gripo ar tymų virusas. Prisimename daugybę susijusių galvosūkių.
  1. Kartais kartais hepatito virusai patenka į latentinę formą, kartais jie būna ūmūs, o kartais ir tiesiog žaibai. Niekas mums aiškiai neatsako į klausimą, kokia jų srauto forma kiekvienu konkrečiu atveju priklauso.
  2. Visi jie turi galimybę visiškai ir savarankiškai atlikti - tai yra galimybė nepaaiškinamai atleisti.
  3. Perdozavimo į lėtinę stadiją dažnis gali būti susijęs ne su vienu faktoriumi (sumažėjęs imunitetas), bet su keliais. Pavyzdžiui, esant nepakankamai problemiškiems gydymo metodams (jei vaistas yra klaidingas dėl ligos sukėlėjo pobūdžio ar principo). Be to, hepatito virusu yra daug galimybių, kurių iki šiol nežinoma medicinoje, simbiozė su ląstelėmis, reakcijos į gydymą mutacijos, specifiniai reprodukcijos būdai, mechanizmai, leidžiantys "apgauti" imuninę sistemą.
  4. Galų gale daugelis spragų pastebimas net pradiniame klausime: ar visada yra ryšys tarp viruso buvimo kepenų ląstelėse ir šio organo ligos?

Tačiau mes galime išskirti imunosupresantus. Jei, žinoma, mūsų hepatitas nėra sukeltas autoimuninio proceso. Tai turėtų būti išsiaiškinta su gydytoju. Ši rizika egzistuoja, kai kenčia nuo hepatito simptomų, o visi viruso žymeklių kraujo tyrimai yra neigiami. Tada, kaip mes suprantame, tikimybė tebėra tokia, kad mes užkrėstame mokslu dar nežinomu atmainu. Tačiau ši tikimybė yra tokia maža (viena galimybė keliems milijonams), kad situacija neišvengiamai reikalauja paaiškinimo.

Tada mums bus protingiau diskutuoti su gydytoju dėl autoimuninių pažeidimų. Ir eiti papildomus imuninių ląstelių aktyvumo tyrimus ir jų sudėtį. Autoimuninė reakcija dažniausiai nustatoma esant antigenui kraujyje, o ne virusui, bet kepenų ląstelėms. Autoimuninių ligų diagnozė nėra viena iš standartinių hepatito tyrimų, net jei virusas niekada nebuvo aptiktas.

Paprastai šis tyrimas yra mokamas ir apskritai nėra pigus. Būtent todėl turėtume imtis iniciatyvos šiuo klausimu. Iš tiesų, be tikslios gydymo bandymo diagnozės, nežinoma, kas yra beprasmė. Ir ateityje mes mokėsime daug daugiau. Be to, gydymas geriausiu atveju yra nenaudingas, o blogiausiu atveju jis yra pavojingas tiems procesams, kurie buvo visiškai normalūs čia ir be stimuliacijos.

Na, tai mums vargu ar naudinga imunokorektoriams. Žinoma, paskutinis teiginys yra su tam tikromis išlygomis, tačiau daugeliu atvejų tai bus tiesa. Daug pačių patogenų savybių ir hepatito B vystymosi mechanizmo yra neaiškios. Ir iš to tiesiogiai aišku, kad mes nežinome ir kokioje imuninės apsaugos grandinės sektoriuje mums nepavyko. Jei viskas vyksta. Todėl nekeiskime išvadų ir, neatsižvelgdamos į šias medžiagas iš lauko, mes paliksime juos paskutiniam. Tuo atveju, jei staiga pastebime konkretų nukrypimą imuniteto darbe. Arba hepatologijoje (kepenų ligų mokslas) bus atliktas revoliucinis atradimas. Be šių dviejų sąlygų geriau būtų ne bandyti sukurti kažką, kad negalime įvertinti tikrosios valstybės.

Pradėkime nuo sintetinės kilmės imunomoduliatorių ir stimuliatorių. Arba sukurta naudojant nanotechnologijas. Akivaizdu, kad pats jų gamybos metodas turės, taip sakant, ne visiems. Tačiau mes turime objektyviai suprasti, kad jei yra rimtų imuninės sistemos pažeidimų (jei žinome, kad jų turime), tik jie gali mums padėti realybe. Tada daržovių (gamtos) produktai, turintys tą patį poveikį, veikia šiek tiek kitaip. Sintetinis vaistas veikia specifinių baltymų ir imuninės sistemos ląstelių - leukocitų, limfocitų, globulinų, reaktyvių plazmos baltymų - gamybos greitį. Jų kiekis kraujyje auga, o imunitetas didėja.

Tai, ką mes vadiname natūraliais imuniteto moduliatoriais, nesibaigia. Natūralūs stimuliatoriai sužadina centrinę nervų sistemą, pagreitina medžiagų apykaitą. Pavyzdžiui, tai bičių nuodai. Kraujo tėkmė pagreitėja - tai reiškia, kad imuniteto agentai greičiau patenka į paveiktas ląsteles. Ir negyvos įstaigos, jų užfiksuoti virusai, ląstelių skilimo produktai ir kai kurie patogenai išskiriami toksinai yra pašalinami greičiau. Arba, pvz., Propolio / karališkojo želė / perge, natūralūs moduliatoriai gali būti tik tų vitaminų, mineralų, mikroelementų šaltinis, kuriuos mes paprastai maitiname maistui arba gauname chemiškai inertiška forma. Tai yra suteikti mums tai, ką mes galime gauti su bet kuriuo gerai išrinktu vitaminų kompleksu. Mes galime, bet nenorime, kol mes susirgsime.

Taigi, mes kalbame apie visiškai skirtingus dalykus. Jei turime įgimtų imuniteto pakitimų (diagnozuotų vaikystėje, linkę į pernelyg ilgą peršalimą), labiau tikėtina, kad natūralūs moduliatoriai čia nepadės. Bet jei mūsų organizme tiesiog trūksta medžiagų, iš kurių imuninės gynybos agentai yra sintezuoti, problema yra daug lengviau išspręsta. Ir beje, jei tai yra dietos sudėtinių dalių trūkumas, turime problemų ne tik dėl imuniteto. Galų gale imuniteto veiksniai yra baltymai ar organai, susidedantys iš baltymų. Be jų, visi hormonai yra pagaminti iš baltymų ir net tie baltymai, kurie perneša į ląsteles įvairias medžiagas. Visame žmogaus organizme metabolizmas yra pagrįstas baltymų. Taigi mes manysime, kad šiuo atveju mes jau daug prarastos. Ir mes neteksime dar daugiau, jei neištaisysime visų mūsų įprastos dietos "trūkumų". Arba nenagrinėkime galimybės vartoti tokius stimuliuojančius produktus visą likusį gyvenimą.

Taigi, tarp medicinos imunomoduliatorių mes tinka tiems, kurie skatina savo interferonų gamybą. Esame įsitikinę, kad gydytojas sutinka su savo pasirinkimu, ypač jei mes jau vartojame interferono kursą.

Tarp tų, kuriuos mes vadiname:

  • "Anaferonas";
  • "Genferon";
  • "Galavitas" (papildomai gaminant γ-interferoną gerina makrofagų ir limfocitų sintezę);
  • "Cycloferon";
  • "Neoviras" (stimuliuoja α-interferono, kraujo ląstelių kaulų čiulpų sintezę, T-limfocitus tymusoje ir makrofagų sintezę - pagrindinius absorberius visko, kas yra didesnis nei virusas). Tarp gamtos ar natūralių priemonių
  • bičių nuodai (galingas metabolinis stimuliatorius);
  • propolis, karališkasis želė, pergou (mūsų pasirinkimas - kas daugiau mėgsta, kuris produktas).

Jei įtariate, kad mitybos komponentų trūkumas yra geras sprendimas:

  • daigai kviečių, rugių, avižų grūdai:
  • Ežiuolės ekstraktas:
  • privaloma stikline sultono klubų vieną kartą per parą, naktį;
  • per dieną - 100 g vaisių, daug vitamino C;
  • Eleuterokokas - farmacinis ekstraktas arba sausa žolė, skirta naudoti namuose.

Hepatito C viruso antikūnas - kova su imunitetu nuo infekcijos

loading...

Kepenų liga gali sukelti rimtų pasekmių asmeniui. Jei įtariate, kad turite hepatito C, būtina atlikti išsamų tyrimą, įskaitant antikūnų testus.

Antikūnų prie hepatito C buvimas

loading...

Labai pirmasis bandymas, kurį žmonės turi perduoti įtariamam hepatitui C, yra anti-HCV antikūnų tyrimas. Antikūnai yra specialūs baltymai, kuriuos žmogaus organizmas gamina reaguodamas į infekciją. Toks tyrimas be problemų gali būti atliekamas beveik kiekvienoje medicinos įstaigoje.

Tokia analizė leidžia nustatyti tik infekcijos faktą praeityje ar dabar. Tačiau kartais galima gauti klaidingai teigiamus tyrimo rezultatus, ty, jei nėra viruso kūne, galima gauti jo buvimo patvirtinimo rezultatą, tačiau taip pat įmanoma ir priešingą scenarijų. Todėl yra naudojama tiksliausia diagnozė ir kiti sudėtingesni tyrimai. Atliekant diagnozę, atliekami šių antikūnų kraujo tyrimai:

  • IgM - jų buvimas gali nurodyti pradinį ligos etapą;
  • IgG - gali reikšti arba lėtinę ligos fazę, arba tai, kad ji praeityje buvo atidėta;
  • viruso struktūriniams ar nestruktūriniams baltymams, kurie nurodo lėtinę ir ūminę hepatito C fazę.

Atsižvelgiant į klaidos galimybę, būtina persvarstyti pirminį hepatito C viruso tyrimą. Paprastai, siekiant patikrinti rezultatus, naudojamas imunoblotinis metodas, kuris leidžia tiksliai identifikuoti antikūnus. Šių žymenų buvimo tyrimas atliekamas visiems pacientams, norintiems sužinoti, ar jie serga liga.

Immunoglobulinai - tipai ir skirtumai

loading...

Immunoglobulinai yra junginiai, kuriuos gamina organizmo imuninės sistemos ląstelės. Jie reikalingi apsaugoti nuo įvairių bakterijų, virusų ir antigenų. Immunoglobulinai dažnai naudojami medicinoje ir yra dalis kai kurių vaistų, vartojamų infekcinių ligų prevencijai ir gydymui.

Yra penki imunoglobulinų tipai: A, D, G, E ir M. Jie visi skiriasi savo struktūra ir funkcija:

  • M - pagamintas iškart po užsikrėtimo užsienio agentu;
  • G - neleidžia anksčiau pasireikšti jau patirtos ligos;
  • E - praktiškai nepasireiškia, bet tuo pat metu apsaugo žmogų nuo infekcijos ir yra susijęs su alergine reakcija;
  • A - veikia kaip mikroorganizmų gleivinės apsauga;
  • D - daugiausia naudojamas vaistuose.

Immunoglobulinas gali būti naudojamas kaip reakcija prieš hepatito B, kuri parodoma kaip ligos avarinė profilaktika po kontakto su infekcijos nešėja. Tokiu atveju imunoglobulinas yra A, G ir M rūšies antikūnų derinys, gaunamas iš plazmos donorų, anksčiau vakcinuotų nuo hepatito, serumo. C grupės ligos gydymui, savo ruožtu, vartojami antivirusiniai tiesioginio veikimo vaistai: tiek originalai, tiek generiniai vaistai.

Kaip imunitetas kovoja su hepatitu C

loading...

Hepatitas C patenka į kūną per kraują, o po to užpuolė kepenų ląsteles, hepatocitus. Per voką virusas patenka į ląstelę ir užkrečia jo branduolį, keičia hepatocitų darbą, kad jis galėtų sukurti elementus naujų virusų sukūrimui. Dėl šio proceso, po kelių savaičių, daugiau nei 15% infekuotų žmonių patiria ūmę ligos fazę.

Kai hepatito C virusas patenka į kūną, imuninė sistema daro viską, kas įmanoma, kad susidorotų su užsikrėtimo agentu, o kai kuriais atvejais ligos iš tikrųjų vengiama. Tai reiškia, kad ūminė ligos forma niekada netapo lėta. Tokių pacientų kraujyje susidaro antikūnai, kurie yra tam tikrų įrodymų, kad organizmas pasipriešino kovai su liga.

Tačiau dauguma žmonių, sergančių hepatitu C, vystosi lėtinės formos. Ir kadangi virusas gali rimtai pakenkti ne tik kepenims, bet ir kitiems organams, labai svarbu rūpintis imuninės sistemos būkle. Visų pirma būtina:

  • valgyti teisingai ir išlaikyti svorį yra normalus;
  • nustoti vartoti alkoholį ir narkotikus;
  • normalizuoti miegą ir išvengti stresinių situacijų;
  • naudotis;
  • naudoti vaistus, kurie turi teigiamą poveikį organizmui;
  • gauti vakcinuotą nuo hepatito B ir A.

Imunitetas ne visada sugeba susidoroti su liga savaime, todėl būtina jį padėti - šiuo tikslu pacientams skiriami specialūs vaistai, leidžiantys padidinti organizmo atsparumą. Paprastai kalbame apie priemones su interferono turiniu. Kova su infekcija gali užtrukti ilgai, tačiau laiku apsilankymas pas gydytoją ir gydymo pradžia padės sumažinti neigiamą poveikį.

Įvairios hepatito C formos imunitetas

loading...

Nikolajeva L. I., Olenina L. V., Kolesanova E. F.
Biomedicininės chemijos institutas RAMS, Maskva.

Santrumpos:
IFN - interferonas,
CTL - citotoksiniai T limfocitai,
HLA - žmogaus leukocitų antigenas,
TNF - naviko nekrozės faktorius.

ĮVADAS

loading...

Maždaug 3% pasaulio gyventojų yra užsikrėtę hepatito C virusu (HCV), kuris kelia rimtą grėsmę žmonių sveikatai dėl labai didelės chroniško hepatito C (CHC) tikimybės (iki 85%) atsiradimo, dėl to atsiranda cirozė ir kepenų ląstelių karcinoma.

Daugumai žmonių, kuriems pasireiškė ūminis hepatitas C, imuninė sistema negali pašalinti viruso, kuris ilgą laiką gali pakartoti hepatocitus ir keletą kitų ląstelių. Tuo pačiu metu pacientai turi ryškų humorinį ir ląstelinį imuninį atsaką tiek į struktūrinius, tiek ne struktūriškai buvusius virusus. Revalidizuojantys ir eksperimentiniu būdu užkrėstos šimpanzės (vieninteliai neatsparūs gyvūnai) yra neapsaugoti nuo pakartotinės pakartotinės infekcijos su tuo pačiu ar kitu viruso izoliatu. Be to, jie turi įprastą galimybę išplisti CHC. Visi šie faktai rodo, kad po ūminio hepatito C nėra apsauginio imuniteto ir ypač svarbu ieškoti mechanizmų, kuriais virusas vengia identifikuoti ir pašalinti neutralizuojančiais antikūnus ir imuninės sistemos ląsteles.

Šioje apžvalgoje daugiausia dėmesio skiriama virusinių veiksnių vaidmeniui plintant lėtinę HCV infekciją ir imuniteto ypatybes esant ūminiam ir lėtiniam hepatitui C.

VIRUSO STRUKTŪROS YPATUMAI.

loading...

HCV genomas yra nedidelis sferinis virusas, turintis baltymo lipidų membraną, nukleokapsidą ir viengubą linijinę RNR. Viruso dydis pagal skirtingus analizės metodus yra apie 30-60 nm. Taksonominėje hierarchijoje HCV priklauso Hepacivirus genties Flaviviridae šeimai.

Virusinės RNR susideda iš 9400-9600 nukleotidų ir turi teigiamą poliškumą. Genome turi vieną atvirą skaitymo rėmelį, kurį 5'- ir 3'-galai apriboja nekoduoti regionai (NPO). Atviras skaitymo rėmas koduoja polipeptidą, kurio dydis skiriasi nuo įvairių viruso izoliatų nuo 3008 iki 3037 aminorūgščių liekanų. Šis polipeptidas suskaidomas viruso ir ląstelių signalo proteazėmis į 3 struktūrinius ir 6 nestruktūrinius baltymus (1 pav.).

1 pav. Originalaus viruso polipeptido schema ir jos apdorojimas. Simboliai nurodo skilimo vietas: - signalo korinių peptidazių; - NS2 / NS3 proteazė; | - virusinė serino proteazė. Viruso baltymų aminorūgščių likučiai žymimi skaičiais.

HCV genomo skiriamasis bruožas yra įvairi ir kartais reikšminga genetinė variacija. Visi viruso izoliatai, priklausomai nuo genomo panašumo laipsnio, gali būti suskirstyti į 6 ar 11 genotipų ir keliasdešimt potipių. Be to, infekuotiems pacientams virusas egzistuoja kaip virjonų rinkinys, turintis šiek tiek modifikuotų, bet glaudžiai susijusių genomų - vadinamųjų kvazisifencijų.

5'- ir 3'-terminaliniai NCO yra laikomi labiausiai konservatyviais viruso genome. 5'-galinis NPO suteikia ribosomui pririšimą ir juose yra konservatyvios zonos visiems izoliatams. Ji turi labai tvarkingą antrinę struktūrą ir sudaro vidinę ribosominę įvesties svetainę (RLS), teikiančią RNR vertimą per nepriklausomą mechanizmą, kuriam skirtas kraujas, ir pateikia AUG kodoną 342 padėtyje inicijavimui. RLPT vertimo veikla yra nedidelė, tačiau ji yra sustiprinta, sąveikaujant su kai kuriais ląstelinių baltymų. Nustatyta, kad vienas iš jų yra polipirimidino (BSPT) rišantis baltymas, o galbūt ir heterogeninis branduolinis ribonukleoproteinas L. Vertimas taip pat gali būti paveiktas BSPT prisijungimo prie genomo, koduojančio šerdies baltymą, ir 3'-galinės NPO X srities. 3'-galinis NPO baigiasi įprastiniu poli (U) keliu ir neseniai atidarytu 98-nukleotidų X-regionu. Polio (U) traktas yra labai nevienodas tarp virusų izoliatų. X regionas yra labai konservatyvus ir turi itin tvarkingą antrinę struktūrą. Ji greičiausiai dalyvauja kopijų komplekso baltymų surinkime. Replikacijos inicijavimo ir reguliavimo procesuose 3'-galinis NPO gali susieti su BSPT ir heterogeniniu branduoliu ribonukleoproteinu C.

Kor baltymas.

loading...

Šis baltymas sudaro viruso nukleokapsidę. Nustatyta, kad jis gali egzistuoti tiek pilno dydžio formoje (žinomas kaip p21 ir turintis 191 aminorūgšties liekanas) ir sutrumpintą C-galą. Baltymai, kurių ilgis yra mažiausiai 174 aminorūgščių liekanos, yra lokalizuotos citoplazmoje, o branduolyje - trumpesni. Manoma, kad sutrumpintos baltymų formos vaidina svarbų vaidmenį hepatokarcinogenezėje. Neseniai nustatyta, kad pagrindinis baltymas moduliuoja intracellular b-limfotoksino poveikį, sąveikaujant su jo receptoriaus citoplazminiu dalimi. Nukleokapsidinis baltymas veikia kai kuriuos transkripcijos veiksnius, susijusius su uždegiminio proceso reguliavimu. Jis taip pat gali sukelti trigliceridų ląstelių metabolizmą. Galbūt nukleokapsido baltymas yra atsakingas už ilgalaikę imunosupresiją. Tai vienas iš labiausiai imunogeninių viruso baltymų. Tai paprastai sukelia stiprų T ir B ląstelių atsaką.

Baltymų baltymai.

loading...

Apvalkalo proteinai (E1 ir E2) sudaro ne kovalentiškai sujungtą heterodimerį. Abu baltymai yra intensyviai glikozilinti, E1 5-6 potencialiose N-glikozilinimo vietose yra E2-11 panašiose vietose. Skystų baltymų išskirtinė struktūrinė ypatybė yra vietų, kuriose dažnai keičiami aminorūgščių likučiai, kurie vadinami kintamomis ir hipervarifikuotomis zonomis. E2 yra dviejų labiausiai kintančių viruso polipeptido sričių: HVR1 (27 aminorūgščių liekanos) ir HVR2 (7 aminorūgščių liekanos), esančios N2-galutinėje E2 dalyje. E2 baltymas gali egzistuoti dviejose formose: normalus ir prailgintas, turintis mažą peptidą, žinomą kaip p7, C-galuose. Abiejų vokų baltymai iš dalies yra panardinami į lipidinį dvigubą sluoksnį. Tačiau dauguma jų polipeptidų grandinių yra eksponuojami išoriniame dvigubo sluoksnio paviršiuje ir turi antigeniškumą. Tikėtina, kad voko baltymai yra atsakingi už viruso tropizmą. Nustatyta, kad rekombinantinis E2 baltymas sąveikauja in vitro su CD81, kuris gali būti HCV receptorius.

Nestruktūriniai baltymai.

loading...

NS2 baltymas formuojamas autokataliziniu skilimu NS2 / NS3 proteazės būdu. Aktyvioje šios proteazės zonoje yra NS2 C-galo ir NS3 N-galo. Šiai proteazei nebuvo nustatyta jokių kitų proteolitinių funkcijų.

NS3 baltymas turi keletą katalizinių funkcijų. Proteazės aktyvumas turi N-galinį domeną. Ši serino proteazė yra susijusi su beveik visų virusinių nestruktūrinių baltymų apdorojimu. Labai silpnas proteazės domeno imunogeniškumas. NS3 baltymo C-galinis domenas turi ATPazės / helikazės aktyvumą, kuris katalizuoja "cap" sintezę genomo RNR. Imuninis atsakas į NS3 yra sutelktas šioje srityje.

NS4 regione yra 2 baltymai, vadinami NS4A ir NS4B. Pirmasis baltymas veikia kaip serino proteazės kofaktorius. Manoma, kad antrasis baltymas yra susijęs su HCV replikacijos komplekso formavimu. B-epitopai NS4A yra specifiniai genotipas. T-epitopai taip pat randami baltymuose.

NS5 regioną sudaro 2 baltymai - NS5A ir NS5B. NS5A baltymas intensyviai fosforilinamas. Tai greičiausiai yra viruso replikacijos komplekso sudedamoji dalis. Užkrėstoje ląstelėje šis baltymas yra šalia branduolio periplasmo membranos kartu su NS5B baltymu. Kaip žinoma, NS5B veikia kaip RNR priklausoma RNR polimerazė. Atsižvelgiant į tai, kad trūksta 3'-5'-eksonukleazės aktyvumo, ši RNR polimerazė daug kartų daro klaidas, dėl ko susidaro didelis mutacijų dažnis. Abu baltymai NS5 regione yra imunogeniški.

IN-CELL ANSWER.

loading...

Pacientams, sergantiems ūmine hepatito C faze, antikūnai prieš viruso struktūrinius baltymus paprastai nustatomi praėjus 6-8 savaitėms po infekcijos, o viruso RNR šiek tiek anksčiau - 2-4 savaites. Galimi nukrypimai nuo šių laiko intervalų yra susiję su gaunama viruso doze, infekcijos metodu ir imuninės sistemos būkle. Pasak PSO, ūmus hepatito C fazė trunka 6 mėnesius. Nors dabar įrodyta, kad viremijos trukmė po serokonversijos pacientų regeneravime yra vidutiniškai 19 mėnesių (nuo 14 iki 45 mėnesių).

HCV apvalkalo baltymų neutralizuojančių antikūnų atsiradimas yra vienas veiksmingiausių viruso pašalinimo mechanizmų. Tačiau kadangi kiekvienu ligos atveju reikia nustatyti tikrus neutralizuojančius antikūnus, būtina naudoti visų šio izoliato viruso variantų antigenus ir patikrinti neutralizavimą šimpanzėse, iš tikrųjų yra anti-E2 antikūnų, neutralizuojančių viruso susiejimą su ląstelėmis (vadinamųjų NOB antikūnų), apibrėžimą. Manoma, kad yra keletas NOB epitopų. Vienas iš jų yra iš dalies lokalizuotas hipervarybiniame E2 regione, o kitas yra konservatyvioje zonoje. Buvo įrodyta, kad šimpanzės, kurių NOB titrai yra 1: 600 ir didesni po imunizacijos su rekombinantiniais apvalkalo proteinais, yra apsaugoti nuo pirminės infekcijos. Ūminės fazės pacientų NOB titrai gali svyruoti nuo 0 iki 1: 6000. Nerasta aiškios koreliacijos tarp NOB titrų ir ūmaus hepatito C rezultatų. Bet tarp būsimų rekonverstojų NOB titrai nebuvo labai dideli. Yra tikriausiai kitų neutralizuojančių epitopų, kurie veikia ūminio hepatito C ar kitų imuninio atsako veiksnių poveikį. Tačiau chroniškai infekuotiems pacientams, kurių didelis NOB kiekis buvo didesnis nei 3 mėnesiai, virusas buvo pašalintas. Atgaivinus vaistus, antikūnai prie apvalkalo baltymų palaipsniui mažėja, tačiau kai kuriuose iš jų šie antikūnai ilgą laiką cirkuliuoja mažais titrais.

Niekas nėra žinomas apie atskirų E1 baltymo epitopų vaidmenį ūminio hepatito C atveju. Įdomūs duomenys buvo gauti pacientams, turintiems HCV cirozę po kepenų transplantacijos. Su ūmaus pasikartojančio hepatito C atsiradimu šie pacientai padidino tik anti-E1 antikūnų kiekį. Krioglobulinemija buvo susijusi su mažesniu antikūnų lygiu su E1 baltymu ir sunkesne transplantato pažeidimu.

Buvo įrodyta, kad pirmąjį mėnesį nuo ūmios hepatito C fazės, kai antikūnų kiekis yra nereikšmingas, pagrindinio baltymo kiekis tik sparčiai didėja, lyginant su virusine RNR. Kiekybinė pagrindinio baltymų kiekio analizė neatskleidė būsimų reabilizatorių ir kronikų skirtumų. Po 6 mėnesių ūminio hepatito C mažėja RNR ir baltymų koncentracijos padidėjimo greitis. Beveik visi pacientai, kurie atsigavo po ūminio hepatito C, turi visą gyvenimą trunkančių antikūnų prieš raukšles, greičiausiai dėl to, kad šio baltymo imunogeniškumas yra didelis.

Ūminėje fazėje antikūnai prieš ne struktūriškai baltymus nustatomi vėliau nei antikūnai prieš struktūrinius baltymus. NS3 baltymo antikūnai prieš proteazės domeną yra mažiau paplitę (10% tirtų) nei ATP / helikazės domeno. Dažnai, atsigavus pacientams ūminės fazės pabaigoje, prieš nykstant virusui anti-NS3 antikūnų titras sumažėja. Tas pats rezultatas buvo gautas tiriant humoralinį atsaką eksperimentiniu būdu užkrėstų šimpanzių atveju. Tikėtina, kad ilgalaikis didelis antikūnų prieš NS3 titras ūminei hepatito C fazei gali būti laikomas ilgalaikiu simptomu. Antikūnai prie NS4 baltymo ūminėje fazėje aptinkami tiek dideliu, tiek mažu titru. Nerasta ryšio su rezultatu. Anti-NS5 antikūnai dideliuose titruose ūminės fazės pabaigoje laikomi nepalankiais simptomais.

Lėtinė HCV infekcija paprastai trunka nuo 10 iki 25 metų, palaipsniui didėja lėtinis hepatito C klinikinių požymių padidėjimas. Lėtinės HCV infekcijos metu pagrindinis viruso variantas gali būti neutralizuotas, bet tada gaunami nedideli variantai. HCV kvazisifencija yra judantis tikslas, kurio riba imuninė sistema. Įdomūs duomenys buvo gauti tiriant pacientus, sergančius lėtiniu hepatitu C ir agamaglobulinemija. Šio paciento izoliatas neturėjo genetinio kintamumo HVR1, kuriame yra viena iš pagrindinių kvazivigių variantų skirtumų sričių. Tikėtina, kad HVR1 kintamumas yra imuninio spaudimo rezultatas, kuris lemia neutralizuojančių atsparių viruso variantų parinkimą. Naujos didelės kvazis rūšies atsiradimas yra susijęs su viremijos padidėjimu ir IgM antikūnų titru padidėjimu prie virusinių baltymų. Pamažu pakeičiama nauja pagrindinė versija. Šis procesas sukelia periodinę bangos tipo viremiją, kartu su CHC paūmėjimu ir antikūnų lygio padidėjimu.

Kadangi neutralizuojantys antikūnai atlieka svarbų vaidmenį pašalinant patogenus, būtina suprasti jų potencialą HCV infekcijai. Yra žinoma, kad neutralizuojantys antikūnai suformuojami į glikoproteinų gaubtą, kuris eksperimentu patvirtinamas eksperimentuose su šimpanzėmis. Manoma, kad pagrindiniai neutralizuojantys antikūnai suformuojami ant E2 baltymo, kuriame randami tiek tiesiniai, tiek konforminiai B epitopai. HVR1 regiono epitopų atvaizdavime buvo parodyta, kad jame yra keletas linijinių determinantų, kurie greičiausiai yra specifiniai izoliatai. HVR1 heterogeniškumas yra ekstremalus. Analizuojant pirminę HVR1 struktūrą, šiame regione buvo nustatyta aminorūgščių pakeitimo principas. Pakeitimai yra susiję su tam tikromis aminorūgščių grupėmis, turinčiomis panašias fizikines ir chemines savybes, o kai kurios pozicijos yra labai konservatyvios. Ilgio pastovumas, aiškūs b-apsisukimų modeliai ir konservatyvios hidrofobinės padėties rodo, kad HVR1 turi tam tikrą erdvinę struktūrą, nepaisant didelės aminorūgščių sekos kintamumo. Skirtingos kvazi-rūšies evoliucijos analizė pacientams, užsikrėtusiems iš vieno šaltinio, parodė, kad HVR1 nedalyvauja atsitiktine genetine dreifo. Jų mutacijas kontroliuoja tiek teigiama atranka (imuninis spaudimas), tiek neigiamas (funkcinės savybės, galbūt audinio tropizmas). Buvo patvirtinta, kad neutralizuojantys veiksniai gali kryžminiu būdu reaguoti į skirtingus HCV izoliatus, nepriklausomai nuo genotipo ir nesusiję su HVR1 sritimi.

Kokios galimybės neutralizuoti antikūnus lėtinėje HCV infekcijoje? Duomenys, gauti in vivo ir in vitro, rodo, kad neutralizuojantys antikūnai gaminami pacientams, sergantiems lėtiniu HCV infekcija. Tačiau šių antikūnų veiksmingumas yra ribotas, nes jie nėra nukreipti prieš kai kuriuos mažesnius viruso variantus, esančius šiame kvazispecifiniame rinkinyje. Tai veda prie mažesnių virusinių variantų kaupimosi, tarp kurių pirmenybė teikiama kvazis rūšims, mažiausiai atpažįstamiems neutralizuojantiems antikūnams. Kadangi dėl didelės viruso mutacijos dažniausiai atsiranda daug naujų virusinių variantų, tarp kurių yra kvazis rūšys, kurios išnyksta neutralizuojančių antikūnų.

Humorinio imuniteto veiksmingumas HCV infekcijoje gali būti mažas dėl viruso variantų atsparumo neutralizavimui antikūnų; lėtas virusų specifinių antikūnų atsiradimas; mažas HCV baltymų imunogeniškumas ir mažas antikūnų titras.

T-CELL ANSWER.

loading...

CD4 + T pagalbinio limfocito atsakas

loading...

Antivirusiniam T ląstelių atsakui gali būti skiriamas pagrindinis vaidmuo pašalinant HCV, nes neutralizuojantys antikūnai labai dažnai yra neveiksmingi. T helperio (Th) limfocitai atpažįsta antigenų peptidus, kurie yra II klasės HLA kompleksas ant antigeną pateikiančių ląstelių paviršinės membranos. Priklausomai nuo citokinų profilio tipo, Th ląstelės skirstomos į dvi grupes: Th1 ir Th2. Buvę gamina IFNg ir IL2, skatina T-ląstelių atsaką ir citotoksinį T limfocitų aktyvumą, o pastarieji gamina IL4 ir IL10, skatina B-ląstelių atsaką. Taigi, Th limfocitai vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant imuninį atsaką.

Ūminės hepatito C fazės pradžioje įvairiems HCV antigenams galima nustatyti Th limfocitus periferiniame kraujyje. Th limfocitų proliferacinis atsakas į visus struktūrinius ir nestruktūrinius HCV baltymus rodo Th epitopų buvimą visuose virusų baltymuose. T ląstelių atsako analizė pacientams, sergantiems ūmine faze, atskleidė Th atsako intensyvumo skirtumus. Kai kurie pacientai, kuriems dažnai buvo normalus ar mažas alanino transaminazių kiekis, parodė intensyvų atsaką į daugelį virusinių baltymų ir padidino Th1 citokinų koncentraciją ląstelėse. Vėliau jie pašalino virusą. Būsimos kronikos ūminei viruso specifinio atsako faze fazė buvo mažesnė, o dominavo Th2 tipo citokinai.

Tikėtina, kad yra labiausiai kritiški epitopai, skirti išeiti iš Th infekcijos E2, šerdies ir NS3 baltymuose. Taigi, HVR1 E2 baltymo regiono C-galinėje dalyje yra susietas Th epitopas, dalyvaujantis antikūnų indukcijai į šį hypervariable regioną. Šis epitopas turi tarpusavio kryžminį reaktyvumą, kuris greičiausiai priklauso nuo specifinio regiono, kuris jungiasi su HLA molekulėmis. Tik pacientams, turintiems Th atsaką į HVR1, antikūnai prieš šį hipervariabilų regioną buvo nustatyti, nors anti-E2 antikūnai buvo nustatyti visiems pacientams. Turbūt Th-ląstelės, būdingos HVR1, reikalingos neutralizuojančių antikūnų indukcijai (kaip aprašyta anksčiau, vienas iš NOB epitopų lokalizuotas HVR1).

Tikėtina, kad ankstyvas intensyvus "Th" ląstelinis atsakas į NS3 baltymą ūminėje fazėje yra susijęs su regeneravimu. Keli Th epitopai buvo įtraukti į NS3. Imunodominantinis epitopas yra regione su 1248-1261 aminorūgščių likučiais. Jis turi didelį susirišimą su dažniausiai pasitaikančiomis HLA-DR alelėmis. Dvi kitos Th epitopai, lokalizuotos vietose, kuriose yra 1388-1407 aminorūgščių liekanų, greičiausiai nėra tokie reikšmingi, nes jie turi labai ribotą HLA-DR alelių prisijungimo modelį.

Daugybė Th epitopų randama nukleokapsidinio baltymo. Manoma, kad viruso pašalinimui labai svarbu daugelio šių epitopų Th limfocitų atpažinimas. Ūminėje hepatito C fazėje viruso specifiniai Th limfocitai yra ir periferiniame kraujyje, ir kepenyse.

Chroniškai HCV infekuotiems pacientams labai padidėja viruso specifinių Th2 ląstelių ir jų citokinų kiekis. Laisvosios HCV infekcijos imunopatogenezei svarbus vaidmuo gali būti Th1 / Th2 citokinų gamybos pusiausvyros sutrikimas. Parodyta, kad sumažėjo IFNg ir IL12 lygis CHC. Šis trūkumas atsirado dėl padidėjusio IL10 lygio, tariamo neigiamo IFNg reguliatoriaus. Padidėjęs Th2 ląstelių kiekis CHC gali sumažėti derybose su ribavirinu ir IFNa. Nustatyta, kad pacientams, turintiems klinikinį ir biocheminį pagerėjimą po gydymo IFNa, padidėjo Th1 citokinų koncentracija ir padidėjo Th ląstelių atsakas į NS3 ir NS4 baltymus. Nors IFN terapijos teigiamo rezultato stoka yra susijusi su padidėjusiu Th atsaku į pagrindinius ir NS5 baltymus. Pacientams, sergantiems aktyvia CHC, žymiai padidėjęs proliferacinis atsakas į pagrindinio baltymo peptidus, palyginus su besimptomiais HCV infekcijos nešiotojais ir gydomuoju gydymu interferonu. Tikėtina, kad Th ląstelinis atsakas į kai kuriuos imunodomininius epitopus šerdies baltymui koreliuoja su CHC aktyvumu. Neseniai buvo įrodyta, kad modelinių bandymų su pelėmis pagrindinis baltymas gali sukelti šeimininko imuninio atsako slopinimą vakcinos virusui. Naudojant vakcinos viruso ir HCV Large M.K. rekombinantų seriją. ir kolegos nustatė, kad pagrindinis baltymas buvo atsakingas už imunosupresiją, sumažėjusią IFNg ir IL2 gamybą, ilgalaikę viremiją ir padidėjusį užsikrėtusių pelių mirtingumą.

Koks yra viruso specifinių Th limfocitų pasiskirstymas HCV kepenyse? Suaugusiesiems kepenyse nėra konstitucinių limfinių audinių, todėl hepatitu C pastebima, kad intrahepatiniai T limfocitai yra suskaidomi. Iš ligonių, sergančių lėtiniu hepatitu C, biopsijos egzemplioriuose visada yra didelis aktyviųjų T ląstelių ir antigenų specifinių T ląstelių procentas. Paprastai 40-80% intrahepatinių T ląstelių turi aktyvumo žymeklį, bet tik 0,5% T ląstelių būdinga bet kuriam HCV baltymui. Tikėtina, kad antigeno nepriklausomas T ląstelių aktyvinimas kepenyse yra CHC. Buvo parodyta intrahepatinių Th limfocitų, būdingų šerdies baltymui, NS5 ir NS4, buvimas. Kepenų biopsijos tyrimų analizė parodė, kad CD8 + CD45RO + limfocitų (atminties populiacija) paplitimas vietovėse, kuriose yra lobilio ir periporto uždegimas. CD20 + B ląstelės buvo nustatytos limfoidinio folikulo centre ir mažame CD4 + T ląstelių, turinčių žymeklį CB45RA + (paprastoji populiacija), kiekį. Kepenų T limfocitų CD4 + / CD8 + santykis priklausė nuo viremijos, tačiau nepriklausė nuo viruso genotipo.

Tyrimas senyviems žmonėms, kurie ilgą laiką (prieš 8-17 metų) patyrė hepatitą C, parodė, kad jie turi stiprią ir daug specifišką atsaką į daugelį virusinių baltymų. Antivirusinis atsakas daugiausiai buvo Th1 limfocitų. Šie faktai rodo ilgalaikes Th atminties ląsteles.

Atsakas yra CD8 + citotoksiniai T limfocitai.

loading...

Iš tiesų visos ląstelės organizme išskiria HLA I klasės molekules, kurias nuskaito receptoriai, praeinantys T ląsteles, numatant antigeno identifikavimo mechanizmą ir pašalinant viruso užkrėstas ląsteles. Paprastai visas intracellular sintezuotas viruso baltymas gali būti suskaidytas į citoplazmą į trumpus peptidus. Po to peptidai yra transportuojami į endoplazminį retikulą, kur jie jungiasi prie HLA I klasės molekulių. Tokie peptidai turi struktūrinį motyvą, kuris turi tam tikrų HLA haplotype afinitetą. Kadangi viruso baltymai yra išreikšti ankstyvuoju viruso replikacijos ciklo etapu, viruso užkrėstos ląstelės gali tapti citotoksinių T limfocitų (CTL) tikslais dar prieš atsiradus naujam virusiniam palikuoniui. HCV skiriasi nuo kitų hepatotropinių virusų, kai labai mažas viremijos lygis, o CTL atsakas stimuliuojamas mažomis virusinių antigenų koncentracijomis. Tačiau CTL atsakas nustatytas tiek pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu C, tiek ūmaus paciento ligoniais. Nors CTL reakcijos vaidmuo ūminėje ligos fazėje buvo mažai ištirtas. Kepenyse ūmiosios fazės šimpanzės pastebėjo CTL atsaką, tačiau jis nebuvo pakankamai stiprus, kad būtų užkirstas kelias lėtinės infekcijos vystymuisi. Ibe M. ir jo kolegos nustatė epitopą, kuris sukelia stiprią specifinį CTL atsaką ūminei hepatito C fazei, vienam pacientui, esančiam NS3 baltymo. Jo mutacijos įtakoja jo prisijungimą prie HLA molekulės, kol visiškai išvengta CTL atpažinimo. Nors stipraus CTL atsakas į šį epitopą buvo pastebėtas ūminėje ligos fazėje, jis buvo nustatytas ne vieną mėnesį po išgijimo. Eksperimentų duomenų trūkumas gali būti paaiškintas tuo, kad CTL gali būti atpažįstamas labai ribotam CTL epitopų skaičiui ūmaus hepatito C fazės metu, o taip pat tyrimo metu esančių ūmaus fazės atvejų santykinis retenybė, kuri dažnai yra visiškai besimptomiai.

Tyrimai, atlikti su didelėmis pacientų grupėmis, sergančiais lėtiniu hepatitu C, parodė, kad CTL atsakas yra labai nevienodas tarp HCV infekuotų pacientų. Pastebimas CTL atsakas buvo nustatytas 30-46% atvejų. CTL atsako laipsnis svyravo nuo neaptinkamos iki pastebimos tiek kepenyse, tiek periferinio kraujo mononuklearinėse ląstelėse (PBMC). Vienu metu CTL atsakas į keletą epitopų taip pat buvo skiriamas pacientams, nustatant atsaką į vieną epitopą, tuo pačiu metu pripažindamas 5 skirtingus epitopus. HCV baltymuose rasta ir specifiniai, ir kryžmiškai reaguojantys CTL epitopai. Iš esmės, kryžminis reaktyvus atsakas nustatomas pagrindinių baltymų epitopams. Tarp CTL specifinės veiklos buvimo ar nebuvimo kepenyse nebuvo nustatyta koreliacijos ir tokių veiksnių kaip lytis, amžius, ligos trukmė ar infekcijos metodas. Nemažai tyrimų parodė, kad viremijos lygis yra žymiai mažesnis pacientams, kuriems nustatomas CTL atsakas, tačiau kitais atvejais jo nepatvirtina. Pagal histologinius tyrimus pacientai, kuriems nustatytas anti-HCV CTL aktyvumas kepenyse turėjo didesnį serumo aminotransferazių kiekį ir ryškesnį periportalinį ir portalinį uždegimą.

CTL atsakas skiriasi tarp individų ir apsiriboja HLA tipų rinkiniais, kurie nustato, kurie viruso epitopai gali būti pateikti imuninei sistemai. Iki šiol buvo identifikuoti daugiau nei 37 virusų specifiniai CTL epitopai, kurie yra būdingi 15 HLA I klasės molekulių (1 lentelė). Heterogeninis CTL atsakas gali būti nukreiptas į bet kokius struktūrinius ir nestruktūrinius viruso baltymus. Net pacientams, turintiems tuos pačius HLA tipus, nepastebėta tų pačių CTL epitopų pripažinimo, išskyrus retus atvejus. Taigi, turimi duomenys gali rodyti, kad daugelio pacientų, sergančių lėtiniu hepatitu C, CTL atsakas nepasiekia didžiausio potencialo. Galima daryti prielaidą, kad peptidas bus labai imunogeninis, jei jis gali susieti su aukšto afiniškumo HLA molekule, pateikiančia ją, HLA peptido kompleksas yra labai dažnai pateikiamas ant infekuotų ląstelių paviršiaus, taip pat turi didelį afinitetą T ląstelių receptoriams, Konkrečių CTL prekursorių koncentracija yra gana didelė. Naujai atsirandantys kvaziopatinio komplekso replikatoriai, kurie įgijo replikacijos efektą, gali sukelti imunodominanso perkėlimą iš vieno epitopo į kitą, net jei CTL atsakas taip pat yra indukuotas prieš peptidą, kuriame įvyko mutacija. Į heterogenišką virusų populiaciją CTL atsakas į įvairius epitopus yra blogai nuspėjamas ir laikui bėgant sudaro sudėtingą vibracinę dinamiką. Imunodominanso pasikeitimas gali padidinti viruso apkrovą ir sukelti ligos progresavimą. Taigi, nors HCV specifiniai CTL yra randami kepenyse ir pacientų, sergančių lėtiniu hepatitu C, PBMC frakcijoje, ir daugelis epitopų yra pripažįstami, tikriausiai nė vienas iš jų negali būti vadinamas imunodominantiniu.

CTL, atrodo, atlieka tam tikrą vaidmenį ribojant HCV replikaciją. Šis atsakymas nepakankamas, kad būtų visiškai pašalintas virusas lėtinės infekcijos metu, be to, jis gali sukelti kepenų pažeidimą. Yra žinoma, kad CTL gali greitai identifikuoti ir nukreipti lyse ląsteles, kuriose yra HCV antigenų, nesukeldami reikšmingo uždegimo, perforino, FasL ir TNF pagrindu veikiančių mechanizmų pagalba. Perforin-mediuota citolizė yra pagrindinis užkrėstų hepatocitų sunaikinimo mechanizmas. Tačiau aktyvuotos CTL taip pat gali paskatinti mirtinai glaudžiai išsidėsčiusių FasL ir TNF jautrių neinfekuotų hepatocitų, kurie tiesiogiai liečiasi su CTL. Šiuo atveju perforino mechanizmo indėlis yra labai mažas. TNFa ir TNFb, taip pat IFNg, išskiriamas iš aktyvintų CTL, gali sukelti ląstelių mirtį net ir be atviro kontakto su CTL, tačiau šis procesas yra ilgesnis nei pirmieji du. Manoma, kad TNF sukelia ląstelių apoptozę, tarpininkaujant laisvųjų radikalų išskyrimui iš mitochondrijų elektronų transportavimo kelių ir moduliuojant tam tikrų baltymų sintezę. HCV nukleokapsidinio baltymo sąveika su intracitoplazminiu TNFb receptoriaus dalimi yra greičiausiai pasirinktas mechanizmas, kuriuo virusas apsaugo priešlaikinį ląstelės-šeimininko apoptozę. Kadangi nėra modelio ląstelių kultūrų, tiesioginis citopatinis hepatito C viruso pobūdis negali būti išsamiai ištirtas. Manoma, kad citokatinės ląstelės, taip pat T-pagalbininkų, CTL, NK-ląstelių ir kt. Išskiriami citokinai sukelia kepenų pažeidimą HCV infekuotuose pacientuose.

Akivaizdu, kad CTL atsako neefektyvumo priežastys CHC yra nustatytos pagal virusų ir priimančiosios veiksnių kompleksą. Individualus paciento HLA molekulių rinkinys negali veiksmingai parodyti CTL epitopų imuninei sistemai. CTL atsakas taip pat priklauso nuo kiekybinės stimuliacijos, kurią sukelia virusas, t. Y. nuo viremijos lygio. Stiprus CTL atsakas gali apriboti viruso replikaciją žemu lygiu, tačiau vėlesniu laikotarpiu mažesnis viruso kiekis nesunku stimuliuoti ir CTL atsakas gali sumažėti. Ypatingas vaidmuo tenka ekstremaliam HCV viruso populiacijos heterogeniškumui. Koreliacija tarp viremijos lygio ir naujų viruso variantų atsiradimo gali būti teigiama ir neigiama. Galbūt "išgydymo" CTL epitopo atsiradimas, kurio priežastis gali būti netgi vienintelė aminorūgščių pakaitalas epitopo srityje. Inkaro likučių mutacijos sukelia sąnario praradimą HLA molekulėje, t. Y. Antigeno pateikimo sutrikimui. Taip pat yra įmanoma, kad šalutinių CTL epitopų sekų skirtumai sukelia epitopų pateikimo pokyčius. Mutacijos aminorūgščių liekanose, kurios liečiasi su T ląstelių receptoriumi, gali prarasti pripažinimą ir taip pat užkirsti kelią CTL aktyvavimui. Dar labiau veiksmingas viruso vengimo mechanizmas nei anksčiau egzistuojančio CTL epitopo išnykimas yra antagonizmas, t. Y. naujo CTL epitopo struktūrinio varianto, kuris jungiasi prie tos pačios specifiškumo HLA I klasei, atsiradimas, bet vietoj stimuliavimo CTL sukelia kloninę anergiją. Vengiančių variantų ir antagonistų atranka gali būti gana ankstyvasis įvykis ūmioje hepatito C fazėje. Akivaizdu, kad jis vaidina svarbų vaidmenį atsirandant viruso patvarumui.

Imuninio atsako kintamumas yra susijęs su HLA polimorfizmu. Žmogaus leukocitų antigenas yra kritinis genetinis faktorius, kuris inicijuoja ir reguliuoja imuninį atsaką. Neseniai buvo įrodyta, kad pacientai, kurių HLA haplotipai DQB1 * 0301 ir DKB1 * 1101, dažniau atsinaujina ūminiu hepatitu C. I klasės B54 haplotipai yra susiję su progresuojančiu kepenų pažeidimu CHC, o DRB1 * 1302 - DQB1 * 0604 yra susiję su mažu aktyvumu. Tačiau daug neaišku, kokį vaidmenį atlieka HLA polimorfizmas HCV infekcijoje. Atrodo, labiau tikėtina, kad anti-HCV reakcijų moduliavimas daugelio genų komplekso sąveika negu paprastos alelės.

Antivirusinis interferono poveikis HCV infekcijai

loading...

Ląstelių infekcija su virusu sukelia interferonų a ir b gamybą. T ląstelės atsako į virusinę infekciją su IFNg gamyba. Interferonai sukelia daugelio baltymų sintezę (2 pav.), Kurie turi tiesioginę antivirusinę ir imunomoduliatorinę veiklą (pastaroji nėra šio skyriaus objektas).

2 pav. Interferono antivirusinio poveikio schema HCV infekcijoje.

Kai HCV infekcija labai dažnai, antivirusinis interferono poveikis nėra veiksmingas, tikriausiai todėl, kad šis virusas turi anti-IFN apsaugą. Buvo parodyta tokios apsaugos nuo PKR baltymo kinazės egzistavimas. Šis fermentas fosforilina eukariotinio eIF-2a iniciacijos faktoriaus a-subvienetą, dėl kurio baltymų sintezė infekuotoje ląstelėje yra sustabdyta. Neseniai buvo įrodyta, kad NS5A virusinis baltymas gali slopinti PKR baltymo kinazės funkciją in vivo. Pirmą kartą 1995 m. Japonijos pacientams, užsikrėtusiems 1b potipiu, buvo nustatyta NS5A baltymo skiltis (vadinama ISDR), kuri buvo atsakinga už jautrumą INF. Kadangi gydymas IFN yra vienintelis pacientų, sergančių lėtiniu hepatitu C, terapija daug dėmesio skiriama viruso anti-IFN poveikiui tirti. Neseniai buvo atrasta tiesioginė ISDR svetainės sąveika su PKR proteino kinaze. Dėl to trikdo fermento dimerizavimas ir jo funkcinis aktyvumas. Tačiau 4 ar daugiau mutacijų susikaupimas ISDR nukleotidų seka palyginus su kontroline izotipa (HCV-J), sutrinka sąveiką su PKR proteino kinaze. Tuo pat metu PKR baltymo kinazės antivirusinis mechanizmas yra efektyvus. Tačiau iki šiol nėra aiškios sąsajos tarp ISDR struktūros ir gydymo IFN rezultatų. Galbūt todėl, kad NS5A baltymas turi kitą svetainę, kuri blokuoja IFN poveikį.

2 ', 5' oligo (A) sistemos vaidmuo HCV infekcijoje yra silpnai suprantamas. IFN 2 ', 5' oligoadenilato sintetazės (OAA) sukeltas trumpalaikių oligoadenilatų susidarymas, atsparus hidrolizėms, susidarančioms bendrais nukleazėmis, susidaro. Šie oligoadenilatai aktyvuoja latentinę formą iš 2 ', 5' oligo (A) -dependentinės RNR azu L. Ji suskaido viengubą RNR į mažus fragmentus. Didelis antioksidantų sistemos kiekis serume (200 pmol / deciliteris) ūminėje hepatito C fazėje buvo susijęs su vyedovanu. Tikėtina, kad susigrąžinimas susijęs su dideliu endogeninio IFN ir OAS kiekiu. Tačiau išorinio IFN vartojimas gydant CHC neturėjo įtakos 2 ', 5' - oligoadenilato sintetazės koncentracijai.

Interferono MX sukeltas baltymas atsparus kai kuriems RNR virusams. Šie baltymai priklauso neseniai apibūdintoms GTPazėms, susijusioms su pagrindiniais ląstelių procesais. MX baltymų sintezė sukelia virusinę infekciją. Pastebėta koreliacija tarp teigiamo IFN gydymo rezultatų ir didelio moskės baltymų ekspresijos lygio pacientams, kurie serga HCV infekcija. Mozės baltymo antivirusinio poveikio mechanizmas lėtiniu hepatitu C nėra žinomas. Manoma, kad šis proteinas sutrikdo viruso genomo pernešimą į pageidaujamą ląstelės skyrių.

Dėl to, kad visiškai teigiamas interferono gydymo rezultatas gali būti pasiektas tik 8-12% pacientų, sergančių CHC, HCV greičiausiai turi keletą baltymų, kurie veiksmingai atsparia IFN.

CHRONINĖS HCV infekcijos imuninės sistemos sutrikimai.

loading...

HCV sąveika su šeimininko imunine sistema neapsiriboja sistemos reakcija į virusą kaip svetimų biologinį objektą. Nors ūminis hepatitas C, pasibaigiantis regeneravimui, nustatomas tik nuo humorinio antikūnų priklausomo ir ląstelinio citotoksinio atsako į HCV (žr. Ankstesnį) formavimąsi, HCV patvarumas dažnai sukelia sutrikusios imuninės sistemos funkcionavimą. Pagrindiniai šių sutrikimų požymiai yra: 1) organų specifiškų ir nespecifinių autoantikūnų atsiradimas serume, daugeliu atvejų kartu su atitinkamų organų autoimuniniu pažeidimu; 2) krioglobulinemija; 3) piktybinės limfoproliferacinės ligos.

Autonominės antikūnės yra 18-91% pacientų, sergančių lėtiniu hepatitu C, serume. Matyt, didelis rodiklių heterogeniškumas yra nustatomų autoantikūnų komplekso skirtumų rezultatas. Apskritai, lėtiniu hepatitu C serume galima aptikti anti-branduolinių (ana į 8-63% pacientų), antigladkomyshechnye (SMA, 5-65%), mitochondrijų (AMA, 4-8%), Antitiroidiniai (10-20%), antitrombocitinio antikūnai, antikūnų prieš nukleoproteino ir DNR į kepenų ir inkstų mikrosomomis (LKM-1, 0-20%), kardiolipino (22-34%), epitelio antigenai parietalinės ląstelių skrandžio (GPC, 32%) ir citoplazminių antigenų neutrofilai. Su autoantikūnų, susijusių autoimunine liga buvimą, dažnis iš kurių HCV pacientams, buvo žymiai didesnis nei neužsikrėtusiose HCV: Planus žodžiu, porfirija cutanea tarda, autoimuninė tiroiditas ir trombocitopenija, alerginės odos reakcijos, burnos sausumas ir Xerophthalmia, autoimuninė hepatitas, kai to virusinės, miozito ir mialgija, polineuropatija, Sjogreno sindromu, artralgija ir artritu. Pacientams, sergantiems hepatitu C, taip pat būdingas didelis cukrinis diabetas, palyginti su neinfekuotais žmonėmis. Autonominių antikūnų buvimas pacientams, sergantiems hepatitu, ypač LKM-1, gali sukelti sunkesnį kepenų pažeidimą, kuris biocheminiai ir histologiškai patvirtinti. Daugelis pacientų su LKM-1 antikūnų (antikūnų prieš kepenų mikrosominiu citochromo P450 2D6) ir CHC atsirasti kepenų pažeidimų, panašias į tą, kuris pastebėtas pacientams su autoimuninio hepatito. Cytochromas P450 2D6 taip pat yra autoantigenas autoimuninio hepatito II tipo srityje. Tačiau LKM-1 antikūnų epitopų specifiškumas šiai ligai ir hepatitui C yra labai skirtingas.

Krioglobulinemija yra dar vienas labai dažnas autoimuninis sutrikimas, susijęs su CHC. Jis randamas 11-62 proc. Pacientų, sergančių lėtiniu hepatitu C (daugelio indikacijų nevienalytiškumas yra tikriausiai dėl regioninio hepatito C priklausomos krioglobulinemijos pasiskirstymo). Krioglobulinemijos pacientų serume yra kraujo gliukozių - imunoglobulinų, kurie nusodo, kai temperatūra nukrenta žemiau normos. Pacientams, sergantiems hepatitu C yra sumaišomi cryoglobulinemia II tipo ir III, kurie pasižymi buvimas kriopretsipitiruyuschih polikloninio IgG (III tipo) arba jų mišinį su monokloninio IgM reumatoidinio faktoriaus aktyvumo (II tipo). Krigoglobulinų atsiradimas dažnai lydimas komplemento faktorių C3 ir C4 aktyvių koncentracijų sumažėjimo, nes jie yra užkrėstami krioprecipitatais. Hipocomplementemija sukelia greitesnį krioglobulinų nusėdimą, nes komplemento sistema yra atsakinga už imunoglobulino agregatų pašalinimą. HCV virionai, siejami su antikūniais ir (arba) mažo tankio lipoproteinu, taip pat randami krioprecipitatuose, tačiau anti-HCV antikūnai nėra atsakingi už kriokritratų susidarymą. Kai kuriais atvejais virionų surinkimas iš kriopreticito gali sukelti iškraipytus ir net klaidingus neigiamus rezultatus nustatant HCV-RNR naudojant PCR.

Krioprecipitatų susidarymas induose sukelia periferinės kraujotakos sutrikimą ir žalą atitinkamiems organams ir audiniams. Cryoglobulinemia gali sukelti periferinių ir sisteminės vaskulitas, membraninis glomerulonefritas, mialgija ir miozito, artrito, ypač reumatoidinio artrito, psoriazės, Sjogren'o sindromo, Reinaudso sindromu, periferinė neuropatija, plaučių fibrozės, ir kai kurių kitų autoimuninių ligų. Krigoglobulinų buvimas serume ne visada lemia patologinių procesų vystymąsi. Cryoglobulins koncentracija ne koreliuoja su kepenų pažeidimo laipsnį hepatito C temperatūroje yra pažymėti, kad III tipo cryoglobulinemia padidinta rizika, hepatoceliulinės karcinomos, cryoglobulinemia ir su II tipo - cirozės rizikos.

Krigoglobulinų, ypač II tipo (monokloninis IgM), serumo pasirodymas rodo sunkiųjų imunoglobulinų grandinių genų pertvarkymą ir B limfocitų klonų ekspansiją. Molekulinės genetinės studijos iš tiesų parodė, kad imunoglobulinų grandinės genų pertvarkymas pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu C, padidina cirkuliuojančių monokloninių imunoglobulinų koncentraciją. Šie procesai nebūtinai sukelia krioglobulinų atsiradimą, gali būti stebima monospecifinė gama gliudonopatija, kuri nėra susijusi su krioprecipitato imunoglobulinais. B limfocitų kloninis ekspansija yra kepenų infiltratuose ir limfmazgiuose, kaulų čiulpuose ir periferiniame kraujyje. Šis B-limfocitų kloninis ekspansija kartu su jų proliferacija yra pirmasis ne Hodžkino B-ląstelių limfomos / imunoplasmacytomos etapas. Ši liga (bet ne kitokios ne Hodžkino limfomos formos) daugumoje tyrimų yra susijusi su infekcija ir ilgalaikiu HCV patvarumu, kartu su krioglobulinemija. Praktiškai 60% ligonių, sergančių lėtiniu hepatitu C, sergantiems krioglobulinemija, yra keletas limfų sistemos morfologijos pažeidimų, kurie gali būti B-ląstelių piktybinių navikų pirmtakai.

Autoimuninių reakcijų ir kreglobulinemijos vystymosi mechanizmai hepatituose C lieka neaiškūs. Šie procesai nepriklauso nuo viremijos lygio, tačiau teigiamai koreliuoja su HCV infekcijos trukme. Autonominių antikūnų atsiradimas nėra susijęs su konkrečiu HCV genotipu, o duomenys apie kraujo gliubinemijos su HCV genotipų susiejimą yra dviprasmiški. Tyrimai, atlikti Italijoje ir Ispanijoje, parodė, kad tarp pacientų, sergančių lėtiniu hepatitu C, sergančiais gama gliudolipatijomis, įskaitant krioglobulinemiją, vyrauja HCV 2a / s potipiai. Vokietijoje ir Azijos šalyse nerasta specifinio HCV genotipo paplitimo pacientams, sergantiems krioglobulinemija. Reikia patvirtinti duomenis apie galimą krauoglobulinemijos sujungimą su tam tikrais HCV genetiniais variantais, kurie skiriasi pirminės HVR1 srities struktūros. Nedaug pacientų, iš kurių buvo gauti HCV genomo cDNR sekos serumai ir krioprecipitatai, taip pat galimi klaidos, nustatant HVR1 nukleotidų seką, neleido gauti statistiškai reikšmingo rezultato. Manoma, kad pagrindinės hepatito C autoimuninių pasireiškimų priežastys yra genetinės arba įgytos pasireiškimas autoimuninėms reakcijoms, kurios susideda iš imuninės sistemos disreguliacijos, taip pat aplinkos veiksnių. Dėl autoimunizmo pasireiškimo gali atsirasti dėl nepakankamo auto-T epitopų specifinių CD4 + T limfocitų klonų išbraukimo. Autoimuninių ligų atveju parodytas HLA alelių B8-DR3 ir -DR4 paplitimas. Duomenys apie hepatito C autoimuninių reakcijų ir tam tikrų HLA alelių ryšį yra prieštaringi. HLA-B8-DR3 alelių paplitimas nustatytas kai kurioms hepatito C pacientų grupėms su autoimuniniais hepatitais ir krioglobulinemija. Įdomu pažymėti, kad, pasak Kirk A.D. ir kt., šių HLA alelių paplitimas gali būti rizikos veiksnys plėtojant po transplantacijos hepatito C. Tačiau nėra kitų koreliacijos tarp kitų autoimuninių ligų ir HLA alelių pasireiškimų. Tačiau antititroidinių autoantikūnų buvimas ir autoimuninio tiroidito išsivystymas, kuris intensyvėja gydant interferoną, labai priklauso nuo pacientų jautrumo šiems autoantikūnams sukelti. Kai kurių autoantikūnų, pvz., LKM-1 prieš kepenų mikrosominį citochromą P450 2D6, išvaizda gali būti kepenų ląstelių naikinimas ir vidinės ląstelės baltymų išleidimas į kraują. Šių baltymų fragmentai negali susilieti su T-limfocitais jų brendimo proceso metu, o jų specifinių T-limfocitų išbraukimas iš klonų neatsiranda. Autonominių antikūnų indukcija gali atsirasti dėl HCV baltymų ir organizmo šeimininko baltymų epitopų struktūros panašumo. Pavyzdžiui, vienas iš HCV nukleokapsidinių baltymų epitopų yra labai panašus į anti-GOR antikūnų autoepitopą, o šis HCV epitopas gali paskatinti anti-GOR antikūnų susidarymą. Tai nėra autoantikūnai, bet antivirusiniai antikūnai, kryžminiai reaktyvūs prieš organizmo šeimininko baltymus. Panašūs autoimuninių indukcijos mechanizmai dėl virusinių baltymų epitopų ir organizmo šeimininko panašumo yra postuluoti autoimuninėms reakcijoms, kurias sukelia įvairūs virusai, pavyzdžiui, herpes simplex virusas, taip pat kiti infekciniai agentai. Krioglobulinemijos formavime svarbų vaidmenį gali atlikti įgimtas ar įgimtas komplemento sistemos trūkumas, taip pat kiti pacientų imuninės sistemos veikimo ypatumai. Pavyzdžiui, pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu C, kartu su krioglobulinemija, kraujyje yra mažesnė antikūnų koncentracija į E1 baltymą, todėl jie dažnai neturi antikūnų prieš 1921-1940 m. Atitinkamą NS4 baltymą. Parodytos lyties ir amžiaus skirtumai: senyviems pacientams dažnesni autoantikūnai ir krioglobulinemija; krioglobulinemija vyksta daugiausia moterims. Kepenų hepatito C autoimuninių reakcijų klinikiniai požymiai tikriausiai priklauso nuo aplinkos veiksnių: Švedijoje ir Airijoje nėra ryšio tarp hepatito C ir autoimuninių ligų, priešingai nei Italijoje, Ispanijoje, Vokietijoje, Kinijoje, Korėjoje, Rusijoje ir daugelyje kitų šalių.

Akivaizdu, kad hepatitu C, kaip rodo autoimuninių reakcijų įvairovė, dalyvauja įvairūs mechanizmai, susiję su autoimuniniu poveikiu. Viena svarbiausių HCV įtakos imuninei sistemai priežastis gali būti viruso išlikimas limfoidinėse ląstelėse. Nustatyta, kad HCV replikacija pasireiškia kraujo kūnelių CD34 + ląstelėse, nors ir lėtai. Manoma, kad šios ląstelės yra papildomos infekcijos rezervuaras. Be to, HCV randamas brandžiose B limfocitose (CD19 + ląstelėse), keratinocituose ir endotelio ląstelėse (kur jis gali būti kompleksų su labai mažo tankio lipoproteinu) forma. Atrodo mažai tikėtina, kad HCV turėjo įtakos šių ląstelių funkcionavimui genetiniu lygmeniu; HCV genomo ar jo sekcijų DNR kopija nebuvo įdėta į šeimininko ląstelių genomą. HCV nekeičia limfinės ląstelių repertuaro kraujyje, nes padidėja nesubrendusių limfocitų kiekis, priešingai nei Epstein-Barr virusas ir ŽIV. Labiau tikėtina, kad HCV bus įtrauktas į imuninės sistemos ląstelių funkcionavimo reguliavimą specifiniais efektoriais. Pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu C, tirpaus CD23 ir tirpių TNF alfa receptorių koncentracija serume didėja, o kitų citokinų koncentracija nesiskiria nuo normos. Galimas tiesioginis ar netiesioginis HCV struktūrinių baltymų poveikis veiksniams, reguliuojantiems imuninės sistemos funkcionavimą. Viršuje minimas H-B baltymo slopinimas β-limfotoksino receptoriumi. Be to, eksperimentu metu buvo įrodyta, kad transgeninės pelės, išreiškiančios E1 ir E2 paketo HCV baltymus, parodė simptomus, panašius į žmogaus Sjogreno sindromą, kuris yra vienas iš autoimuninių hepatito C pasireiškimų. Koreliacija tarp autoimuninių pasireiškimų ir ligos trukmės rodo, kad ilgalaikis antigeno ekspozicija dėl šeimininko imuninės sistemos yra būtina sąlyga, kad būtų vystoma autoimunija.

Autonominių antikūnų ir krioglobulinų, ypač kartu su tam tikrų organų autoimuniniais pažeidimais, buvimas gali turėti įtakos gydymo hepatitui C pasirinkimui. Paprastai autologinių antikūnų, neturinčių organų specifiškumo ir krioglobulinų, buvimas neturi įtakos interferono terapijos veiksmingumui. Šiems pacientams beveik nebuvo jokių papildomų nepageidaujamų reakcijų, palyginti su pacientais, sergančiais lėtiniu hepatitu C be autoimuninių pasireiškimų. Be to, gydymas interferonu ir interferonu su ribavirinu sukelia autoimuninių reakcijų silpnėjimą ir krioglobulinemijos klinikinių simptomų išnykimą kartu su viremijos sumažėjimu arba išnykimu. Tai yra dar vienas įrodymas, kad HCV gali tapti etiologiniu šių autoimuninių ligų veiksniu. Tačiau interferono vartojimas esant antithyroidiniam ir LKM-1 antikūnui dažnai sukelia autoimuninio atsako padidėjimą. Autonominių antikūnų duomenų buvimas serume yra kontraindikacija šiam gydymui. Pacientams, sergantiems hepatitu C ir autoimuninėmis reakcijomis, gydymo interferonu metu yra didesnė diabeto rizika.

Taigi būtina ištyrinėti pacientus, sergančius hepatitu C, dėl autoimuninių pasireiškimų, nes jiems dažnai reikia specialaus gydymo metodo. Ir atvirkščiai, pacientams, sergantiems tam tikromis autoimuninėmis ligomis, reikėtų išbandyti HCV infekciją, nes sisteminis HCV poveikis, kuris šiuo metu yra daugiau akivaizdus, ​​gali sukelti autoimunines pasireiškimus. Taigi HCV, kuris egzistuoja ir hepatocituose, ir limfinėse ląstelėse bei keratinocituose ir sukelia ne tik organų specifinius, bet ir sisteminius sutrikimus, gali būti laikomas multisistinės ligos sukėlėju.

Išvada

loading...

Taigi didžioji dauguma ūminio hepatito C atvejų imuninė sistema nepašalina viruso. Vis dar nėra aiškios idėjos, kodėl taip vyksta. Akivaizdu, kad HCV evoliuciškai nustatė gebėjimus, kurie užtikrina jo patvarumą. Pirma, tam tikruose viruso baltymų, kuriuose yra B arba T epitopų, būdingas aukštas aminorūgščių pakaitalų dažnis, kaip parodyta HVR1 ir kai kuriems viruso CTL epitopams. Antra, tai yra HCV kvazistemos pobūdis, leidžiantis kelis šio izoliato viruso rinkinio variantus išvengti antikūnų ir imuninių ląstelių pašalinimo. Trečia, keletas virusinių baltymų gali veiksmingai neutralizuoti imuninius antivirusinius mechanizmus, kaip parodyta NS5A ir šerdies baltymui. Ketvirta, virusas gali užkrėsti ne tik hepatocitus; jis linkęs į limfotropiją, sukuriant papildomą infekcijos rezervą.

Tačiau imuninė sistema gali turėti reikšmingą poveikį HCV infekcijai. 15% ūmaus hepatito C atvejų jis veiksmingai sunaikina virusą, o chroniškai HCV infekuotiems žmonėms tai duoda vidutinį infekcijos apribojimą beveik 20 metų. Pagrindiniai imuniteto veiksniai, kuriais užtikrinamas viruso eliminavimas, yra: didelis neutralizuojančių antikūnų titras, intensyvus ir nukreiptas prieš daugelį virusinių antigenų, Th ir CTL atsakas ir didelis IFN sukeltas baltymų kiekis. Manoma, kad toks atsakas pirmaisiais ūmaus hepatito C mėnesiais užtikrina sėkmę pašalinant virusą. Galbūt susilpnėjus bet kokiai antivirusinių imuninių mechanizmų sąsajai, virusas gali panaudoti savo imuninės sistemos įtaką. Ilgalaikis HCV patvarumas gali sukelti B-ląstelių limfoproliferacinių sutrikimų, pvz., Mišrios krioglobulinemijos, piktybinės non-Hodgkin's limfomos, ir organų ir nespecifinių autoantikūnų atsiradimą. Todėl lėtinė HCV infekcija turėtų būti laikoma multisisteline liga.

Nepaisant daugybės bandymų sukurti vakcinos nuo HCV laboratorinius pavyzdžius, nė vienas iš jų nėra sėkmingas. Tikimasi, kad bus neutralizuojami antigeniniai veiksniai, turintys platų kryžminį imunoreaktyvumą, kurie taptų vakcinos dizaino objektais.